Leucemia mieloblástica aguda (LMA) en Argentina: progresando

Resumen

El trabajo cooperativo expuesto por los autores sobre la respuesta y evolución de 222 pacientes con LMA (no promielocítica) de hospitales de Buenos Aires y La Plata, renueva el interés sobre esta patología en nuestro medio. El conocimiento de los factores de pronóstico citogenéticos y moleculares puede cambiar dogmas fatalistas (1) y refinan el arte milenario de pronosticar que se le asigna al médico(2).
La LMA es una enfermedad de incidencia no registrada en nuestro medio. Aproximadamente 3/100.000 casos anuales en la década de 40-50 años y 35/100.000 en la de de 70-80
años es reportada por el registro sueco(3). La opción típica en inducción es el régimen “7+3” de Yates (CALGB)(4) combinado con una secuencia de consolidaciones con mayores dosis y/o trasplante alogénico. Una cantidad de pacientes no califica para tratamientos considerados intensivos y se los coloca en esquemas de bajas dosis (AraC, 5AZA) y aun en tratamientos de sostén considerados paliativos.
En el estudio presentado por los autores, el 89% recibió “7+3” y el 11% tratamientos alternativos o soporte en parte casi iguales. La respuesta completa fue de 69,4 %. El 11,7 % de los pacientes pudo catalogarse de pronóstico citogenético favorable, y su supervivencia global fue de 60% a los 5 años de observación máxima. El resto de los pacientes en el cual las combinaciones de pronóstico citogenético, edad y leucocitos se superponen, la supervivencia al mismo plazo aproximó el 20%. Más allá del estado post inducción (RC vs noRC), la edad mayor a 60 años y la LMA secundaria siguieron representando a grupos de pronóstico adverso en este estudio(5) .
El trasplante alogénico es considerado el mejor tratamiento de consolidación para pacientes con riesgo intermedio en una amplia variedad de donantes e intensidades de acondicionamiento(6). En este estudio retrospectivo, en el grupo de pronóstico intermedio, se indicó trasplante alogénico en 50 pacientes como tratamiento de consolidación, y fue el grupo con menor índice de recaídas (21%) comparado con los pacientes que recibieron 2 a 4 ciclos de quimioterapia (39%), tendencia que al tiempo del análisis estadístico no fue significativo.
Por último, el estudio reporta una mortalidad temprana cercana a 10%, lo que representa un buen estándar para nuestro medio, y claramente revela una mejoría del soporte transfusional e infectológico y potencialmente del estado general de salud general previo a la leucemia.
En ámbitos de nuestra región, Lima y col.(7) reportaron las características clínicas y los resultados de 241 pacientes brasileños no seleccionados con LMA (excluyendo promielocítica), de 2 hospitales universitarios, entre noviembre de 2005 y abril de 2015: pronóstico genético favorable (16%), intermedio (64%) y adverso (20%). De los 202 pacientes evaluables, el 57% lograron RC según el riesgo citogenético (33%, 64% y 77% para los adversos, intermedios y favorables, respectivamente (p < .001)). Dieciséis por ciento fueron perdidos en seguimiento y 42% tuvieron muertes tempranas, las cuales los autores adscriben a déficit de soporte e infraestructura. La supervivencia global por grupos de pronóstico fue de 39, 19 y 4% a 3 años en los grupos favorable, intermedio y adverso, respectivamente. Importante es que la edad promedio de los pacientes en Brasil fue de 45 años. Con respecto a la edad, en estudios en América Latina se han publicado recientemente datos retrospectivos de Méjico(8) , de 499 pacientes con LMA con una edad promedio de 43 años (incluía 35,5% de pacientes con
leucemia promielocítica). En el estudio presente la edad mediana fue de 54 años, aunque sólo se evaluaron pacientes de <75 años. Como ejemplo, la edad promedio de los pacientes en estudios en Estados Unidos(9) , Gran Bretaña(10) y resto de Europa(11), es aproximadamente 20 años mayor que los reportados en América Latina.
Los autores del presente estudio destacan que el 85% de los pacientes tuvieron estudios citogenéticos aceptables para caracterizar su pronóstico, lo que puede considerarse un estándar elevado en nuestro medio. Los estudios moleculares (que no se analizaron) constituyen un desarrollo local más reciente, por lo que la ausencia de datos es justificada.
La adición de las consolidaciones, la inclusión del trasplante alogénico, el soporte hemoterapéutico e infectológico produjeron un incremento en la expectativa de respuesta y supervivencia en este grupo de pacientes en relación al 43% de remisiones completas y una media de supervivencia de 6 meses en un estudio también nacional publicado hace más de
20 años(12) . El incremento parece exiguo en relación al tiempo transcurrido y a la cantidad de esfuerzos invertidos en este segmento de la oncología hematológica.
Las curas se producen en los pacientes más jóvenes y con alteraciones genéticas y moleculares de “buen pronóstico”, que no representan a la mayoría de los pacientes con LMA. El reconocimiento de las mutaciones que involucran a los genes CEBPA, la nucleofosmina1 (NPM1) y a la isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) han sido asociadas con mejor pronóstico; en
sentido contrario, las mutaciones FLT3-ITD, TP53, ASXL1 y otras ejercen un pronóstico adverso(13).
El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos ha sido utilizado en sus variantes alternativas de donantes no relacionados y familiares haplotipo idénticos con una relación eficacia/toxicidad comparable al trasplante de donante familiar idéntico(14) . Las recomendaciones, en general, incluyen a las variantes alternativas(15).
Por último, el grupo de los pacientes de mayor edad, menos aptos para recibir tratamientos intensivos, incluido el trasplante alogénico, representa un universo apropiado para estudio clínico de drogas dirigidas a las mutaciones, las expresiones moleculares aberrantes o pasos metabólicos cruciales para la proliferación leucémica, como agentes únicos o
combinados, en la inducción y/o el mantenimiento.
Esencialmente incurable hace 40 años, las remisio-nes duraderas ocurren en hasta un 40% de los pacientes adultos con LMA a través de la optimización de los regímenes de quimioterapia citotóxica de inducción, consolidación, de los cuidados de apoyo y trasplante alogénico. Las permutaciones de los regímenes de quimioterapia no han dado resultados significativamente mejores. En la actualidad, en lugar de ser vista (y tratada) como una única entidad, se ha reconocido que la LMA está compuesta por un
grupo diverso de subtipos genéticamente dispares que requieren estrategias diferenciadas por ejemplo, leucemia promielocítica aguda, pero todavía con una necesidad insatisfecha en los otros.
El esfuerzo de la recopilación efectuada por los autores para este estudio renovará la atención que necesita el problema por resolverse de la LMA. Los estudios clínicos controlados y los de desarrollo de nuevas drogas, con laboratorios genético/moleculares sólidos, impulsan a perfeccionar esta capacidad de organización cooperativa.