¿Son los anticuerpos biespecíficos la llave para rescatar al linfoma difuso a grandes células recaído/ refractario (RR-DLBCL) en contextos con acceso limitado a CART? Evidencia argentina con epcoritamab en uso compasivo

Bridging the CART gap: epcoritamab as a feasible option for relapsed/refractory DLBCL in CART-inaccessible regions - “the Argentine experience”

Carolina Mahuad¹, Mariela Gómez², Laura Korin³, Alicia Enrico Mattos⁴, Luciana Guanchiale⁵, Miguel Pavlovsky⁶, Astrid Pavlovsky⁶, José Trucco⁷, Iliana Plaza⁸, María Eugenia Funes⁸, Georgina Bendek⁹, María Orlova⁹, Manuela Clavijo¹, Gonzalo Garate¹, Sol Jarchum¹⁰, Nancy Fiad⁴, Nadia Scebba⁴, María Elvira Giannini¹¹, Silvina Golglid¹², Sofía Rivarola¹³, Marta Zerga¹

1 Hospital Alemán, Hematología, Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

2 Hospital de Clínicas José de San Martín, Buenos Aires, Argentina

3 Instituto Alexander Fleming, Buenos Aires, Argentina

4 Hospital Italiano de La Plata, La Plata, Argentina

5 Hospital Privado de Córdoba, Córdoba, Argentina

6 Fundaleu, Buenos Aires, Argentina

7 Hospital Austral, Pilar, Argentina

8 Hospital Británico de Rosario, Rosario, Argentina

9 Hospital Italiano de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

10 Hospital Allende, Córdoba, Argentina

11 Hospital Central, Mendoza, Argentina

12 Sanatorio Anchorena San Martín, San Martín, Argentina

13 Hospital Británico de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

Orcid:

Palabras clave:

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carolina.mahuad@gmail.com

Resumen

Introducción. En ausencia de CART, los anticuerpos biespecíficos (BsAbs) surgieron como una alternativa potencial para los pacientes con DLBCL-RR. Los BsAbs pueden servir de puente hacia estrategias de consolidación (trasplante autólogo/alogénico de células madre [ASCT/Allo-SCT]). Este estudio evaluó el uso de epcoritamab (E) en solicitudes de uso compasivo antes de su aprobación en Argentina; evaluó las tasas de respuesta, SLP y la SG en pacientes tratados con E, y comparó los resultados en aquéllos que recibieron terapias de consolidación.

Objetivos. Evaluar el uso, indicación y características de la población en la que se solicitó E en el marco del uso compasivo, previo a su aprobación por la entidad reguladora argentina Evaluar la tasa de respuesta en esta población, SLP y SG en pacientes que utilizaron el fármaco en el marco de este programa. Evaluar la SLP y SG en aquellos pacientes que lo utilizaron como puente a consolidación con ASCT/Allo-SCT.

Materiales y métodos. Se incluyeron 40 pacientes con RR-DLBCL que solicitaron E a través del programa de uso compasivo en Argentina. Se analizaron 28 pacientes. 7 pacientes no recibieron tratamiento debido a la progresión de la enfermedad. No se disponía de datos de 5 pacientes.

Resultados. En el presente estudio se muestran los resultados luego de 18 meses de seguimiento. El 89% fue diagnosticado con DLBCL, predominantemente NOS. La edad media fue de 57±11 años. La mayoría de los pacientes presentaban una enfermedad en estadio avanzado (III/IV), muchos de ellos con afectación extranodal. La media de líneas previas fue de 3 (rango 2-5, incluyendo ASCT 29,6%). Los pacientes recibieron entre 1 y 17 ciclos (C) de E (mediana de 4,5), y 26/28 se sometieron a PET-CT después de C2 de E; 19 mostraron respuesta (RC/RP). 26/28 respondieron: 15 alcanzaron RC, 8 antes de C4. El E se utilizó como puente hacia el ASCT o el Allo-SCT en 5 pacientes, con una tasa de SG del 100% entre los que recibieron Allo-SCT. La SG para todos los pacientes fue del 46,2% a los 12,5 meses. La SG aumentó al 66,7% a los 12 meses entre los respondedores, significativamente superior al 20% de SG en los no respondedores. A 18 meses de seguimiento, la SG fue 50% y 0%, respectivamente. La consolidación con Allo-SCT dio lugar a una SG del 100% (p = 0,01), aunque el número de pacientes que recibieron ASCT fue demasiado pequeño para realizar una comparación significativa. La respuesta al E fue independiente del sexo, el número de tratamientos previos o el estado de refractariedad primaria, pero los pacientes que respondieron al tratamiento tuvieron resultados de supervivencia significativamente mejores (p=0,003). No se encontró una asociación significativa entre la respuesta y la presencia del CRS o ICANS, aunque el ICANS se relacionó con un mayor riesgo de muerte (p=0,03). En cuanto a la seguridad, el 44% de los pacientes presentaron CRS (la mayoría G1) y el 15% presentaron ICANS. 9 pacientes desarrollaron citopenias, en su mayoría leves, y 15 desarrollaron hipogammaglobulinemia (H). La tasa de mortalidad fue del 63% (progresión de la enfermedad [11/28], infecciones [7/28]). La H aumentó significativamente el riesgo de muerte (p=0,001)

Conclusiones. Las características de la cohorte del estudio fueron similares a las del estudio EPCORE NHL-1, con la excepción de que no hubo exposición previa a CART. El E demostró una eficacia comparable a la de otros estudios, con resultados de supervivencia alentadores en los pacientes que respondieron al tratamiento. También destacó el potencial de los BsAbs como puente hacia la consolidación con ASCT o Allo-SCT, logrando una tasa de supervivencia del 100% en los que recibieron Allo-SCT. El uso de BsAbs como puente hacia la consolidación (media de 4 ciclos) es una opción viable no estándar para los países en los que su elevado costo los hace inasequibles. El manejo adecuado de los eventos adversos, como las infecciones y la H, es crucial para mejorar la seguridad y los resultados de supervivencia en estos pacientes de alto riesgo.

Summary

Introduction. In the absence of CART, bispecific antibodies (BsAbs) emerged as a potential alternative for RR patients. BsAbs can offer a bridge to consolidation strategies (autologous/allogeneic-stem cell transplant (ASCT/Allo-SCT)). This study evaluated the utilization of epcoritamab in compassionate use requests before its approval in Argentina; assessed response rates, PFS, and overall survival (OS) in patients treated with epcoritamab, and compared outcomes in those who received consolidation therapies.

Methods. 40 patients with RR-DLBCL who requested epcoritamab through the compassionate use program in Argentina were included. 28 patients were analyzed. 7 patients did not receive treatment due to disease progression. Data for 5 were not available.

Results. 89% was diagnosed with DLBCL, predominantly NOS. Mean age was 57 ± 11 years. Most patients had advanced-stage disease (III/IV), many showing extranodal involvement. The mean of previous lines was 3 (range 2-5, including ASCT 29.6%). Patients received 1-15 cycles (C) of E (median 4.5), and 26/28 underwent PET-CT after C2 of E;19 showed response (CR/PR). 26/28 responded:15 achieving CR,8 before C4. Epcoritamab was used as a bridge to ASCT or Allo-SCT in 5 patients, with an OS rate of 100% among those who received Allo-SCT. The OS for all patients was 46.2% at 12.5 months. The OS increased to 66.7% at 12 months among responders, significantly higher than the 20% OS in non-responders. At 18 months of follow-up, OS was 50% and 0%, respectively. Consolidation with Allo-SCT resulted in an OS of 100% (p = 0.01), although the number of patients receiving ASCT was too small to make a meaningful comparison. Response to epcoritamab was independent of sex, number of prior treatments, or primary refractory status, but responders had significantly better survival outcomes (p=0.003). No significant association was found between response and the presence of cytokine release syndrome (CRS) or immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS), though ICANS was linked to an increased risk of death (p=0.03). Regarding safety,39% of patients had CRS (most G1), and 18% had ICANS. 9 patients developed cytopenias, mostly mild, and 13 developed hypogammaglobulinemia. The mortality rate was 53.6%(disease progression (8/28), infections (6/28)). Hypogammaglobulinemia significantly increased the risk of death (p=0.001), and cytopenias showed near-statistical significance (p=0.05).

Conclusion. The study’s cohort characteristics were similar to the EPCORE NHL-1 study, with the notable exception of no prior CART exposure. Epcoritamab demonstrated efficacy comparable to other studies, with encouraging survival outcomes in patients who responded to treatment. It also highlighted the potential of BsAbs as a bridge to consolidation with ASCT or Allo-SCT, achieving a 100% survival rate for those who received Allo-SCT. The use of BsAbs as a bridge to consolidation (mean 4 cycles) is a viable non-standard option for countries where their high costs make them unaffordable. Proper management of adverse events such as infections and hypogammaglobulinemia is crucial for improving safety and survival outcomes in these high-risk patients.

Introducción

El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recaído o refractario (RR-DLBCL) representa un desafío terapéutico a pesar de los recientes avances en este contexto clínico. Las estrategias de rescate con esquemas basados en platino y el trasplante autólogo de células madre (ASCT) en el caso de pacientes quimiosensibles, han sido el tratamiento de segunda línea estándar durante casi tres décadas, pero sólo son viables en un subgrupo de pacientes^(1,2). Los pacientes con DLBCL con recaída temprana o refractarios primarios presentan una necesidad terapéutica no cubierta, con una supervivencia libre de progresión (SLP) muy limitada. Sólo la mitad de ellos serán candidatos a consolidación con autotrasplante de médula ósea (ASCT) por edad o comorbilidades; de estos, sólo el 25% podrán ser rescatados y, de éstos, sólo el 20% podrán colectar adecuadamente. En este escenario, aproximadamente el 10% se curará con este algoritmo basado en la quimiosensibilidad tumoral⁽³⁾.

Las terapias con CART pueden generar remisiones duraderas en pacientes con RR-DLBCL en segunda línea y posteriores^(4-8). Sin embargo, en países sin acceso a terapias CART, los pacientes refractarios primarios o con recaída temprana prácticamente no tienen opciones terapéuticas eficaces y presentan SLP y supervivencia global (SG) similares a las de los pacientes inelegibles para ASCT: SLP del 12,8% y SG del 13,9%, respectivamente⁽⁹⁾.

Hasta hace poco tiempo, los tratamientos aprobados para el tratamiento de RR-DLBCL en pacientes que no pueden recibir un ASCT o una terapia CART, o que recaen después de estos tratamientos, incluían polatuzumab vedotin con o sin quimioinmunoterapia, loncastuximab tesirine, tafasitamab con lenalidomida, brentuximab vedotin con lenalidomida y rituximab, y selinexor^(10-14). Dadas las modestas tasas de respuesta y la duración relativamente corta de las remisiones asociadas al uso de estos agentes, el desarrollo de nuevas terapias es crucial para mejorar los resultados.

En el escenario de ausencia de CART, los anticuerpos biespecíficos (BsAbs) surgieron como una alternativa potencial para los pacientes con DLBCL refractario. Los BsAbs pueden servir de puente hacia estrategias de consolidación (ASCT o alogénico de células madre [ASCT/Allo-SCT]). Este algoritmo terapéutico no se ha explorado en el mundo, ya que la propuesta de uso de BsAbs es para pacientes que han fallado a CART, al menos a dos líneas de tratamiento, o que no son candidatos a CART⁽¹⁵⁾. El presente estudio evaluó el uso de epcoritamab en solicitudes de uso compasivo antes de su aprobación en Argentina, y analizó las tasas de respuesta, SLP y SG de los pacientes tratados con epcoritamab, así como los resultados de aquéllos que recibieron terapias de consolidación.

Objetivos

· Evaluar el uso, indicación y características de la población en la que se solicitó epcoritamab en el marco del uso compasivo, previo a su aprobación por la entidad reguladora argentina.

· Evaluar la tasa de respuesta en esta población, SLP y SG en pacientes que utilizaron el fármaco en el marco de este programa.

· Evaluar la SLP y SG en aquellos pacientes que lo utilizaron como puente a otra estrategia de consolidación (ASCT, Allo-SCT).

Materiales y métodos

Diseño del estudio y participantes

Se incluyeron 40 pacientes con RR-DLBCL que solicitaron epcoritamab a través del programa de uso compasivo en Argentina. Se analizaron 28 pacientes. Siete pacientes no recibieron tratamiento debido a la progresión de la enfermedad. Asimismo, no se disponía de datos de cinco pacientes (Figura 1). El análisis estadístico se realizó con SPSS Statistics (IBM). Se utilizó estadística descriptiva para analizar las variables clínicas. Se utilizaron pruebas t para comparar medias de variables distribuidas normalmente entre dos grupos. Las proporciones entre categorías se compararon mediante pruebas de chi-cuadrado. La PFS se definió como el tiempo desde el diagnóstico de DLBCL hasta la muerte o la recaída/progresión de la enfermedad, incluida la remisión menor a completa (CR) al final del protocolo de tratamiento. La OS se definió como el tiempo desde el diagnóstico de DLBCL hasta la muerte o la última visita de seguimiento. Asimismo, se calcularon la PFS y la OS después de epcoritamab para la misma población. Las variables cualitativas se expresaron como número total y porcentaje (%) y las variables cuantitativas como mediana y rango intercuartílico (RIC). Las tasas de supervivencia se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier y se compararon mediante la prueba de rangos logarítmicos. Las variables con valor de p <0,05 en el análisis univariado se ingresaron en el modelo multivariable de riesgos proporcionales de Cox de forma gradual. Se estableció como límite de significación para todos los análisis una p<0,05. La conducción de esta investigación se desarrolló cumpliendo los principios éticos acordes a las normas reguladoras de la investigación en salud humana a nivel nacional e internacional, en concordancia con la Resolución del Ministerio de La Nación Número 1480/2011, la Disposición 6677/10 de ANMAT, la declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial y todas sus enmiendas, y respetando las Normas de Buenas Prácticas Clínicas ICH E6.

Resultados

Carácterísitcas basales de la población

En el presente estudio se muestran los resultados luego de 18 meses de seguimiento de la población en estudio. El 89% fue diagnosticado con DLBCL, predominantemente NOS, tratándose de enfermedad de novo en el 96.4% de los pacientes. El 48% se presentó como enfermedad sintomática al diagnóstico. La edad media fue de 57 ± 11 años, con predomino masculino (66.7%) y buen estado funcional (ECOG 0-1 en el 92.8% de los casos). La mayoría de los pacientes presentaban una enfermedad en estadio avanzado (III/IV) (81.5%), en el 74.1% con enfermedad voluminosa y en el 55.6% con afectación extranodal. La media de líneas previas fue de 3 (rango 2-5, incluyendo ASCT 29,6 %) (Figura 2). El 100% de los pacientes fueron refractarios a la línea previa recibida y a rituximab; siendo el 59.3% de los pacientes refractarios primarios.

Resultados de eficacia

El tiempo medio transcurrido desde la indicación de epcoritamab en el marco del programa de uso compasivo y la primera infusión del fármaco fue de 5 semanas. Los pacientes recibieron entre 1 y 17 ciclos (C) de epcoritamab (media 5.12 (1.75-17)). La evaluación con PET TC luego de 2 ciclos de epcoritamab se realizó en 26/28 pacientes; constatando en 19 pacientes respuesta (RC/RP) al tratamiento. El tiempo medio a la respuesta fue de 1.4 meses (1.75-6.5). Dentro de los 26/28 pacientes en los que se documentó respuesta, 15 alcanzaron RC, 8 de ellos antes de C4 de tratamiento (Figura 3). El epcoritamab se utilizó como puente hacia el ASCT o el Allo-SCT en 5 pacientes, con una tasa de SG del 100% entre los que recibieron Allo-SCT. La mediana de seguimiento de toda la cohorte fue de 10 meses (0.3-18 meses). La SG para todos los pacientes fue del 46,2% a los 12,5 meses. La SG aumentó al 66,7% a los 12 meses entre los pacientes respondedores, significativamente superior al 20% de SG en los no respondedores. A 18 meses de seguimiento, la SG fue 50% y 0%, respectivamente. La consolidación con Allo-SCT dio lugar a una SG del 100% (p = 0,01), aunque el número de pacientes que recibieron ASCT fue demasiado pequeño para realizar una comparación significativa (Figuras 4 y 5). La respuesta al epcoritamab fue independiente del sexo, el número de tratamientos previos o el estado de refractariedad primaria, pero los pacientes que respondieron al tratamiento tuvieron resultados de supervivencia significativamente mejores (p = 0,003). No se encontró una asociación significativa entre la respuesta y la presencia del síndrome de liberación de citocinas (CRS) o el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS), aunque el ICANS se relacionó con un mayor riesgo de muerte (p=0,03).

Resultados de seguridad

En cuanto a la seguridad, el 44% de los pacientes presentaron CRS (la mayoría G1) y el 15% presentaron ICANS (Figura 6). El uso de tocilizumab fue necesario en 5 pacientes (18.5%). No fueron reportados eventos infusionales fatales ni eventos adversos infusionales que obligaran a la suspensión del tratamiento con epcoritamab. Nueve pacientes desarrollaron citopenias, en su mayoría leves (G1-2), y 15 desarrollaron hipogammaglobulinemia. Ocho de estos pacientes (53%), requirieron terapia de reposición de gammaglobulinas endovenosas. La tasa de mortalidad fue del 63% (progresión de la enfermedad [11/28], infecciones [7/28]). La hipogammaglobulinemia aumentó asimismo, significativamente el riesgo de muerte (p = 0,001), no así la presencia de citopenias (p=0.34).

En el análisis multivariado, la respuesta a epcoritamab, la presencia de ICANS e hipogammaglobulinemia se mantuvieron como factores determinantes de la supervivencia.

Discusión y conclusiones

Las características de la cohorte del estudio fueron similares a las del estudio EPCORE NHL-1⁽¹⁶⁾, con la notable excepción de que no hubo exposición previa a CART. Recientemente, Brooks et al⁽¹⁷⁾ reportaron los datos de vida real de 245 pacientes con diagnóstico de RR-DLBCL tratados en 21 centros de EE.UU con epcoritamab y glofitamab. El 60% de los pacientes habían recibido CART previo, 52% presentaban una enfermedad primariamente refractaria, el 71% hubieran sido inelegibles para los ensayos pivotales; presentaban una mediana de 3 líneas previas, estableciendo, del mismo modo que nuestra cohorte, una cohorte claramente más compleja que la que formó parte de los estudios registracionales.

El epcoritamab demostró una eficacia comparable a la reportada por Thieblemont et al.⁽¹⁸⁾, con resultados alentadores en términos de supervivencia para los pacientes que respondieron al tratamiento. También se destacó el potencial de los BsAbs como puente hacia la consolidación con ASCT o Allo-SCT, ya que se logró una tasa de supervivencia del 100% en los cinco pacientes que recibieron Allo-SCT. Destacamos el hecho que el número de trasplantes realizados es bajo y no permite establecerse una superioridad entre una u otra estrategia. Este escenario sitúa a los BsAbs en un lugar diferente dentro del algoritmo terapéutico del RR-DLBCL en países sin acceso a CART, ya que pueden ser un puente hacia una estrategia de consolidación (ASCT/Allo-SCT) y ofrecer a estos pacientes supervivencias prolongadas e incluso una estrategia potencialmente curativa. El uso de BsAbs como puente hacia la consolidación (con una media de cuatro ciclos) es una opción de tratamiento no estándar viable para los países en los que su elevado costo los hace inaccesibles. Cabe destacar que, en esta cohorte, 8 de 28 pacientes fallecieron por progresión de la enfermedad, pero 6 de 28 fallecieron por causas infecciosas. En este sentido, el uso de profilaxis antiinfecciosas adecuadas y, eventualmente, la reposición temprana de gammaglobulinas, podría reducir la mortalidad asociada a las infecciones y mejorar la eficacia y la seguridad de estas estrategias terapéuticas. La gestión adecuada de los eventos adversos, como las infecciones y la hipogammaglobulinemia, es crucial para mejorar la seguridad y los resultados de supervivencia de estos pacientes de alto riesgo.

Estos resultados muestran un uso diferente de los BsAbs en países sin acceso a CART, lo que supone un desafío para el desarrollo de algoritmos terapéuticos regionales. Este estudio demuestra que en la vida real en medios sin acceso a CART, los BsAbs desempeñan un lugar diferente al establecido en algoritmos terapéuticos de países con acceso a CART, y conforman una llave potencial para para el rescate y curación de pacientes refractarios primarios.

Entre los puntos fuertes de este estudio se incluye una cohorte multiinstitucional de pacientes. Entre las limitaciones se incluyen su diseño retrospectivo, el número pequeño de pacientes enrolados, aunque representando la totalidad de los pacientes que accedió al programa de uso compasivo del país, la falta de información detallada sobre las comorbilidades de los pacientes y los factores socioeconómicos, la falta de una revisión centralizada de patología y radiología, el seguimiento limitado, la heterogeneidad en el manejo de la toxicidad entre los diferentes centros, así como la falta de información detallada sobre la relación precisa entre el tratamiento con BsAb, la pérdida de CD20 y los resultados.

Sin duda, el conocimiento y el manejo adecuado del perfil de seguridad en la práctica clínica impactarán en las tasas de supervivencia de los pacientes con RR-DLBCL tratados con BsAbs. Del mismo modo, los esfuerzos centrados en desarrollar protocolos que incluyan BsAbs en combinación con otros agentes y en líneas de terapia más tempranas son prometedores para la utilización óptima de esta nueva clase de terapia anti-linfoma, potencialmente más accesible para los sistemas sin acceso a CART.

Contribución de los autores: todas las personas autoras han efectuado una contribución sustancial a la concepción o el diseño del estudio o a la recolección, análisis o interpretación de los datos; han participado en la redacción del artículo o en la revisión crítica de su contenido intelectual; han aprobado la versión final del manuscrito; y son capaces de responder respecto de todos los aspectos del manuscrito de cara a asegurar que las cuestiones relacionadas con la veracidad o integridad de todos sus contenidos han sido adecuadamente investigadas y resueltas.

Declaración de conflictos de interés:

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Figura 1. Diagrama de flujo de los pacientes incluidos