Purpura Trombocitopenica Inmune (PTI) como entidad trombo-hemorrágica: rol del Fostamatinib
Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP) as a thrombo-hemorrhagic entity: role of Fostamatinib
Ceresetto JM
Servicio de Hematología. Hospital Británico de Buenos Aires, Argentina
Orcid: https://orcid.org/0000-0002-5408-0259
Palabras clave: Púrpura trombocitopénica inmune, trombosis, fostamatinib, nuevas drogas
Keywords: Immune Thrombocytopenic purpura, Thrombosis, Fostamatinib, New Drugs
Resumen
La concepción de lo que entendemos como púrpura trombocitopénica inmune (PTI) ha cambiado en los últimos 10 años. De ser una patología exclusivamente hemorrágica donde el objetivo del tratamiento se basaba solo en conseguir un recuento de plaquetas ¨seguro¨ (mayor a 50.000 /Ul) hoy concebimos a la PTI como una verdadera entidad trombo-hemorrágica. El nuevo concepto de la enfermedad se explica al entender mejor su fisiopatología que incluye fenómenos de trombo-inflamación, activación inmune, del complemento y de la hemostasia y un aumento de eventos trombóticos. También intervienen en este fenómeno los medicamentos o procedimientos como la esplenectomía, que aumentan el riesgo de trombosis, en nuestro empecinado intento de normalizar el recuento de plaquetas. Esto, en una enfermedad con un pico de incidencia en la población añosa, que tiene aumentados los factores de riesgo cardiovascular, explica los fenómenos trombóticos de la PTI. Por eso se recomienda individualizar el tratamiento en esta patología considerando no solo los factores potenciadores de sangrado y de trombosis, también la calidad de vida del paciente, los síntomas generales como astenia y decaimiento, la toxicidad a corto y largo plazo de la terapia instituida y el acceso al tratamiento, según los recursos regionales de cada institución. Hoy nuevos agentes para el tratamiento de la PTI están disponibles en nuestro medio como el fostamatinib, con un mecanismo de acción diferente y menor efecto inmunosupresor, pero especialmente con menor riesgo trombótico. Y próximamente tendremos acceso al rilzabrutinib, un inhibidor de la Bruton quinasa con potente efecto en múltiples sistemas potenciadores de inflamación de la PTI. En esta revisión evaluaremos el rol de estos nuevos agentes y su lugar en pacientes considerados de alto riesgo trombótico, pero con plaquetopenia extrema por PTI.
Abstract:
The definition and interpretation of immune thrombocytopenic purpura (ITP) has changed in the last 10 years. From being an exclusively hemorrhagic condition, where the treatment goal was only to achieve a "safe" platelet count (greater than 50,000/uL) we now understand ITP as a true thrombo-hemorrhagic disease. This new concept of the entity is supported by a better understanding of its pathophysiology, which includes an activation of a thrombo-inflammatory pathway, immune activation, complement activation, and an increase in thrombotic events, often exacerbated by our different treatment attempts trying to restore a normal platelet count. This, in a growing elderly population with cardiovascular risk factors, explains the increase in thrombotic events in ITP. Individualized treatment for this condition nowadays must consider, not only the bleeding and thrombotic risk, but also the patient's quality of life, general symptoms such as fatigue and weakness, short- and long-term medication toxicity, and access to therapeutic alternatives according to regional resources. Today, new agents for the treatment of ITP are available in our setting, such as fostamatinib, with a different mechanism of action and less immunotoxicity, but especially with a lower thromboembolic risk. And soon we will have access to rilzabrutinib, a Bruton kinase inhibitor with a potent effect on multiple systems that enhance inflammation in ITP. In this review, we will evaluate the role of these new agents and their indication in patients considered at high thromboembolic risk, but with extreme thrombocytopenia due to ITP.
Introducción:
La púrpura trombocitopénica inmune (PTI) es una enfermedad trombo-hemorrágica donde coexiste una destrucción acelerada de plaquetas, un deterioro en el funcionamiento de los megacariocitos y una actividad inflamatoria crónica protrombótica. En una entidad donde tradicionalmente la prioridad clínica era la corrección inmediata de la trombocitopenia para prevenir hemorragias, la identificación de un elevado riesgo trombótico es un cambio de paradigma fundamental (1-5). A partir de este nuevo concepto, ahora no solo debemos preocuparnos por el número de plaquetas, también debemos considerar el riesgo de trombosis de la propia patología y de los tratamientos que utilizamos, porque podríamos estar cambiando una enfermedad por otra.
Como sabemos la PTI es una enfermedad autoinmune heterogénea, con presentación y evolución clínica variable. Su diagnóstico es por exclusión de otras patologías y puede presentarse en cualquier momento de la vida con dos picos de incidencia en niños y en adultos mayores (1). Se la define como un recuento de plaquetas menor al 100 mil /uL sin una causa evidente y sin alteraciones en las otras series del hemograma (1). Los datos epidemiológicos de la PTI nos indican que se trata de una entidad rara con apenas 2 a 4 casos cada 100 mil habitantes por año, de los cuales la mitad son niños. Sin embargo, su prevalencia en adultos es de hasta 12 casos por 100 mil habitantes y si bien la mortalidad en menores de 40 años es apenas 2% a 5 años, para mayores de 60 puede llegar al 15-20% (1,2). Históricamente el tratamiento a largo plazo se ha basado en el control de la plaquetopenia ya sea mediante la esplenectomía (principal órgano de destrucción del complejo IG-plaqueta) o el uso de inmunosupresores potentes como corticoides o rituximab (2,3). Más recientemente aparece una tercera alternativa, mediante el uso de trombopoyetinomiméticos, que aumentan la producción de plaquetas. Sin embargo, los tratamientos con que contamos en algunas oportunidades tienen limitaciones, ya sea por su inaceptable toxicidad o por la pérdida de respuesta terapéutica, con la consecuente angustia y dependencia psicológica para el paciente y su familia, el consumo de recursos de salud y el riesgo de sangrados con riesgo de vida, imposibilitando una vida normal (4-6). El viejo concepto de que una sola droga funciona para todos los pacientes (one drug fits all) no siempre puede aplicarse en la PTI (7). Por esto nuevas opciones de tratamiento están en permanente desarrollo, buscando mejorar el espectro de drogas disponibles con menor toxicidad y diferentes mecanismos de control del fenómeno inmune.
En este caso la enfermedad no pasa a la etapa crónica en el 80% de los casos y apenas tiene una mortalidad de 2-3% (6). Pero en los adultos el escenario es diferente, su prevalencia es más alta, con predominio en adultos mayores y ancianos, y de ellos el 70 – 80% se transformará en una patología crónica, donde tan solo 9% logra una remisión espontánea. La frecuencia aumenta de 4,6 cada 100 mil habitantes en pacientes menores de 50 años a 9 cada 100 mil habitantes en mayores de 75 años y estos pacientes de mayor edad tienen mayor riesgo de sufrir un sangrado severo por la enfermedad, comparado con sus pares más jóvenes, pero también tienen un elevado riesgo de trombosis (6). El registro de países escandinavos, entre 1996 y 2015 determinó que en 3584 pacientes con PTI crónica y menos de 50 mil plaquetas /uL riesgo de trombosis y de sangrado grave es 5 veces superior al del paciente joven, con una mortalidad de hasta 15% (8). El simple hecho de no contar con adecuados predictores de riesgo de sangrado y de trombosis validados en PTI hace que tan solo el recuento de plaquetas no sea suficiente para definir la conducta terapéutica en algunos casos. Por lo tanto, el manejo de este grupo de adultos mayores debe contar con consideraciones especiales, ya que en este escenario no solo es relevante la corrección del número de plaquetas, sino también una serie de factores amplificadores del riesgo trombo-hemorrágico que vemos en la patología (9,.10). Estos factores individuales del paciente permitirán definir la necesidad o no de tratamiento y el tipo de tratamiento inicial o de rescate, considerando también el riesgo individual de inmuno compromiso, de eventos tromboembólicos y por supuesto el riesgo de sangrado por la plaquetopénia (11) (tabla 1)
Una nueva forma de concebir a la PTI se contrapone con la histórica preocupación que todos teníamos tratando simplemente de “normalizar” el recuento de plaquetas, al pensar idílicamente que cuanto mayor el número de plaquetas mejor. El uso crónico de corticoides y la esplenectomía eran herramientas habituales para resolver una enfermedad incómoda para médicos y pacientes. Recientemente, con la posibilidad de uso generalizado de los trombopoyetinomiméticos, junto con las consideraciones y preferencias centralizadas en el paciente y un ajuste en la definición de respuesta al tratamiento menos estricto (hoy se considera respuesta clínica adecuada a tener más de 30 mil plaquetas /uL) se ha cambiado sustancialmente el tratamiento de la PTI (2,3). En este momento en el consenso internacional y las guías de la asociación americana de hematología (ASH) el eje del tratamiento de la PTI crónica no solo se basa en corregir el recuento de plaquetas, también se considera la mejoría en la calidad de vida, control de síntomas generales como la astenia, reducción de los efectos secundarios del tratamiento, especialmente la toxicidad por el uso indiscriminado de corticoides y búsqueda de una remisión prolongada de la enfermedad (2,3,7,12). Finalmente, una tercera etapa de este cambio de paradigma ha llegado al comprender mejor la fisiopatología de la PTI y su condición como entidad asociada a un estado trombo-inflamatorio crónico. Reconocer esta condición pro-trombótica de la PTI explica los frecuentes eventos de trombosis en territorio venoso o arterial que presenta, con una frecuencia 3 a 4 veces superior a lo esperado en la población general y también justifica que los pacientes refieran síntomas generales de inflamación crónica como por ejemplo la astenia y decaimiento (8-14).
El concepto paradojal de que un paciente con plaquetopenia extrema puede tener mayor riesgo de trombosis no es nuevo para los hematólogos. Lo hemos visto en múltiples entidades tan diversas como la coagulación intravascular diseminada (CID), la trombocitopenia inmune asociada a heparina, en pacientes con leucemia bajo quimioterapia y también por supuesto, en la cirrosis hepática. Pero considerar a la PTI como una enfermedad “trombofílica” es algo diferente. Es un verdadero cambio en la manera de interpretar y tratar a la enfermedad (9). Para explicar la predisposición a la trombosis de esta entidad tenemos factores propios del paciente, factores relacionados con la enfermedad y otros factores relacionados con el tratamiento específico de la PTI (8-17).
Factores del paciente: Los pacientes con PTI tienen un pico de incidencia en adultos mayores y ancianos que se asocia con otros factores de riesgo de trombosis arterial y venosa, comunes a la población general. Como ejemplo podemos mencionar a la obesidad, el compromiso de la función renal, el antecedente de trombosis venosa o arterial previa, reposo prolongado y por supuesto, los factores de riesgo cardiovascular clásicos (6,18). Además, la PTI secundaria con frecuencia se asocia a enfermedades protrombóticas como colagenopatías, la presencia de cáncer y del síndrome antifosfolipídico.
Factores de la enfermedad: En la PTI no solo desciende el número total de plaquetas, el mecanismo de activación inmune produce liberación de citoquinas proinflamatorias como interferón gamma e interleucina 17, capaces de activar a macrófagos para la eliminación de plaquetas (18). Existe una desregulación inmune del linfocito T helper y aumento de interleucinas inflamatorias. También existe una mayor liberación de plaquetas inmaduras (40% vs 7% en pacientes sin PTI) (18) e hiperreactivas, liberación de nets por neutrófilos, de micropartículas por daño de los anticuerpos y activación del sistema del complemento. Además, las características de la malla de fibrina en estos pacientes con PTI y trombosis tiene mayor firmeza en el tromboelastograma (19). Esto genera un riesgo de trombosis venosa y arterial mayor que en la población general (15).
Factores del tratamiento: Algunos de los tratamientos específicos para la PTI acarrean un mayor riesgo trombótico en sí mismo. Por ejemplo, podemos incrementar hasta un 10% el riesgo de trombosis venosa con cualquiera de los trombopoyetinomiméticos (RA-TPO) como Romiplostín, Eltrombopag y Avatrombopag (20-26). En poblaciones de mayor riesgo de trombosis como ocurre en pacientes añosos, un registro de vida real donde 40% eran mayores a 75 años (70% recibía eltrombopag) muestra hasta 16% de trombosis de los que 50% fueron eventos arteriales (13). En este estudio sobre 384 pacientes, el único antecedente de relevancia para predecir un evento vascular fue que un tercio de los pacientes tenía antecedente de trombosis, sin importar la edad o el tipo de RA-TPO y 66% no recibía medicación antiagregante, a pesar de tener una indicación clara para su uso. En un meta análisis reciente sobre 740 pacientes con PTI y tratamiento con RA-TPO la presencia de trombosis aumentó 1.83 veces comparado con la rama placebo (20). Por otro lado, la esplenectomía duplica el riesgo de trombosis, especialmente en el postoperatorio inmediato y muchas veces relacionado con la trombocitosis reactiva, aún en pacientes con adecuada tromboprofilaxis (16,27). El uso crónico de corticoides es otro reconocido factor de riesgo cardiovascular y su toxicidad a largo plazo se ha vinculado con una mayor incidencia de eventos cardiovasculares mayores (16,20).
Con todo esto, en los últimos diez años hemos asistido a un cambio trascendental para el tratamiento de la púrpura trombocitopénica inmune (PTI). El concepto de control del mecanismo de trombo inflamación y la posibilidad de utilizar drogas que no solo mejoren el recuento de plaquetas, sino que puedan reducir el riesgo tromboembólico de ciertos tratamientos y al mismo tiempo controlen el fenómeno de inflamación crónico de la enfermedad es especialmente interesante. De esta forma se puede, no solo normalizar el número de plaquetas, también se controlan los síntomas relacionados con la liberación persistente de citoquinas sugeridos como responsables de la astenia y se reduce el riesgo de trombosis asociados a la PTI (27,28). En este sentido la fatiga crónica ha tomado especial relevancia ya que se trata del síntoma clínico más frecuente de la PTI. Según los registros actuales se encuentra presente en el 40 a 60% de los pacientes con esta enfermedad (8,10). Por otro lado, los eventos de trombosis ocurren en 1 a 5% de los pacientes, y con un predominio semejante entre las trombosis arteriales y venosas. Con una incidencia de 2 a 3 episodios cada 100 casos de PTI por año, su importancia se ha jerarquizado en el último tiempo (28).
Existen una serie de recomendaciones sobre factores de riesgo de trombosis y de sangrado que debemos tener en cuenta antes de iniciar el tratamiento de la PTI (29). Posiblemente estas sugerencias nos ayuden a elegir la mejor medicación para cada paciente individual, según sea su riesgo trombótico y hemorrágico en la etapa crónica y aguda de la enfermedad (Tabla 2) (29).
El uso de agentes target específicos para inhibir enzimas implicadas en la respuesta inflamatoria y en la destrucción de plaquetas de causa inmune inicio su camino hace menos de 10 años con el fosfamatinib, un inhibidor específico de la tirosin quinasa esplénica (TQE o Syk de Spleen tyrosine kinase) aprobado por las agencias regulatorias de medicamentos europea y americana en 2018 (30). Su mecanismo de acción es único y diferente a otras drogas utilizadas en la PTI como los estimulantes del receptor de la trombopoyetina y el rituximab. En esta dirección de medicamentos capaces de inhibir específicamente a los circuitos intracelulares que activan a la respuesta inmune, próximamente tendremos nuevas drogas capaces de controlar a otra enzima central que participa en la destrucción de plaquetas para el tratamiento de PTI crónica. El rilzabrutinib es un inhibidor de la Bruton quinasa, una enzima que regula el mecanismo de trombo inflamación de esta patología. Ya ha finalizado los estudios clínicos y su uso se ha aprobado en el 2025 en los EEUU. Otras drogas en estudio en esta área son el sovleplenib y el cevidoplenib, ambos inhibidores de Syk, y el orelabrutinib, un inhibidor de la Burton quinasa de segunda generación en fase 2 de investigación (31).
El fostamatinib es un profármaco oral que se desarrolló inicialmente para el tratamiento de la artritis reumatoidea (32). Se convierte rápidamente in vivo en su metabolito activo, el tamatinib o R406. El tamatinib es un inhibidor potente y selectivo de la tirosin quinasa esplénica que bloquea la transducción de señales que activan la fagocitosis de plaquetas en el bazo, reduciendo el aclaramiento de plaquetas y modulando la respuesta autoinmune. Tiene una rápida absorción en el tubo digestivo y una concentración máxima en plasma en aproximadamente 1.5 horas, con una biodisponibilidad del 55% (33,34). La vida media plasmática es de 15-20 horas, adecuada para dosificación dos veces por día. Es catabolizada principalmente en el hígado por el citocromo CYP3A4 y UGT1A9 y no requiere ajustes en pacientes con insuficiencia renal, hepatopatía o edad avanzada. No puede utilizarse en el embarazo o lactancia porque pasa la barrera placentaria y a la leche materna y se sabe que puede producir malformaciones fetales en animales. Existe cierta interacción medicamentosa, como ocurre con los DOACs, con los inhibidores potentes del citocromo 3A4 del hígado que pueden aumentar su concentración hasta 80%, por ejemplo, con los antimicóticos azólicos como ketoconazol o con antiretrovirales como el ritonavir. Por el contrario, los inductores potentes del complejo enzimático hepático, como la rifampicina, pueden inhibir hasta 75% el efecto del fostamatinib y no se recomienda su uso simultáneo (34). El fostamatinib se administra en una dosis fija como comprimidos de 100 y de 50 mg dos veces al día. La dosis de inicio es 100 mg cada 12 horas y si no hay respuesta luego de 4 semanas se escala la dosis a 150 mg cada 12 horas. Luego de esta dosis máxima, si no hay respuesta al mes, se considera al paciente refractario al medicamento. En los estudios clínicos el 88% de los participantes requirió, luego del primer mes, la dosis de 150 mg cada 12 horas (35).
Mecanismo de acción del fostamatinib: El fostamatinib funciona como un inhibidor competitivo y específico de la tirosin quinasa del bazo. En el contexto de PTI, los auto anticuerpos de la enfermedad que se unen a las plaquetas, facilitan su reconocimiento por las células fagocíticas mediante el receptor de la porción común, fija o cristalizable de la inmunoglobulina G (FcγR) (36). Las señales que transduce el FcγR activan a la Syk, que fosforila restos de tirosina y desencadena cascadas intracelulares que activan la maquinaria fagocítica para la destrucción de plaquetas opsonizadas, incluidos cambios en el citoesqueleto del macrófago (37). El efecto que produce el fostamatinib sobre el sistema retículo endotelial al inhibir la fagocitosis del bazo también es útil en otros casos donde elementos celulares están unidos a anticuerpos circulantes como ocurre en la anemia hemolítica autoinmune (AHA) por anticuerpos calientes. En este caso el fostamatinib se ha utilizado para tratamiento de la AHA en estudios de fase 2 y 3 con muy buenos resultados (38-41). En estos estudios 33% versus 14% en la rama placebo consiguieron en forma significativa mantener sostenidamente un valor de hemoglobina mayor a 10 gr/dL luego de suprimir el efecto de los corticoides (41). Al tener una acción inhibitoria común en la plaquetopénia inmune y la anemia hemolítica por anticuerpos calientes, controlando la captura esplénica de elementos celulares ligados a anticuerpos. Se ha planteado que podríamos considerar a esta droga como una alternativa válida para pacientes con síndrome de Evans.
La tirosin quinasa además cumple un rol central en la vía de señalización del receptor Fcγ en linfocitos B y T, que modulan la activación de linfocitos y disminuye la producción continua de autoanticuerpos patogénicos, favoreciendo un efecto inmunomodulador y una menor respuesta inflamatoria mediada por inmunocomplejos (42). Otro efecto del fostamatinib en la PTI se puede ver en la inhibición de fagocitosis mediada por el sistema del complemento y una menor producción de citoquinas que intervienen en la respuesta citotóxica que participa del fenómeno de trombo-inflamación (36,37). Sin embargo, el fostamatinib no parece tener un efecto inmunosupresor, como los corticoides y el rituximab. De hecho, en modelos murinos con fostamatinib, la respuesta inmune a diferentes patógenos como listeria, estreptococo e influenza, no afecta ni la opsonización de bacterias ni la oxidación de las mismas por neutrófilos (36). Se ha especulado que la alta selectividad de fostamatinib por Syk se traduce en un perfil con menor toxicidad inmune, al no afectar otras vías señalizadoras críticas, lo que permite evitar un efecto de inmunosupresión más amplio. En este sentido el rituximab puede potencialmente provocar un mayor efecto inmunosupresor. En un registro francés de 248 pacientes con PTI tratados con este agente, 4% permaneció con hipogamaglobulinemia severa a 5 años y 8,5% presentó una infección grave (11) y en portadores del virus de hepatitis B no se recomienda su uso por el riesgo de reactivación de la hepatitis viral. Este hecho del menor riesgo de inmunocompromiso con el fostamatinib lo ha llevado considerarlo en pacientes con mayor riesgo de infecciones como ocurre en la PTI secundaria al virus de HIV, o más recientemente en el caso de la pandemia por coronavirus donde, por el contrario, se recomendaba no usar rituximab como segunda línea de tratamiento (1,2,11).
La eficacia y seguridad de fostamatinib se establecieron en dos estudios de fase III aleatorizados, doble ciego y controlados contra placebo (FIT-1 y FIT-2) en pacientes con PTI crónica o persistente que habían recibido múltiples tratamientos previos sin éxito (35). En estos estudios, el 18-20% de los pacientes alcanzaron una respuesta sostenida por 14 a 24 semanas de recuento plaquetario ≥50.000/μL, significativamente superior (p<0.001) comparado con 2-5% del grupo placebo. En ambos estudios se incluyó a 146 pacientes con PTI multi resistente o refractarios a más de tres líneas de tratamiento y con un promedio de evolución de 8.5 años desde el diagnóstico. Entre los dos estudios la edad promedio fue de 53 años y se trataba de pacientes refractarios a múltiples líneas de tratamiento, incluida la esplenectomía en un tercio de los casos y al uso de RA-TPO en 50%. En la evaluación global que incluía a las respuestas iniciales con más de 50 mil plaquetas/uL, el resultado fue 43% contra 14% con placebo. La respuesta clínicamente relevante se observó desde semanas tempranas con una media de 15 días sin importar el subgrupo al que pertenecían según edad, sexo, tipo de tratamiento previo o severidad de la plaquetopénia inicial. Incluso los pacientes esplenectomizados tuvieron una respuesta de 18% y hasta 40% cuando el criterio de respuesta era mantener las plaquetas por encima de 30 mil /uL. Por otro lado, la respuesta se mantuvo en el estudio de extensión a largo plazo en el 65% de los 123 pacientes evaluados durante 28 meses (43). También hubo una diferencia significativa de eventos hemorrágicos graves de 0% en la rama fostamatinib versus 10% en la rama placebo y una menor necesidad de intervenciones de rescate con corticoides (30% vs 45%).
En un análisis post hoc de los dos estudios pivotales, los pacientes que mejor respondieron al tratamiento con fostamatinib fueron los que lo utilizaron más tempranamente como segunda o tercera línea de tratamiento, con una respuesta del 78%, lo que sugiere que su uso precoz podría favorecer a pacientes que no responden al tratamiento inicial (44). Estudios posteriores en práctica clínica real han confirmado estos hallazgos, reportando además buena tolerabilidad y utilidad en casos clínicos complejos, incluidos pacientes con comorbilidades importantes (45,48). El estudio prospectivo y multicéntrico español hecho en 42 centros que incluye 138 pacientes que recibieron como segunda línea fostamatinib logró 79% de respuesta mayor (más de 30 mil plaquetas/uL) y de ellos 83% mantenía la respuesta a 4 años (49). Curiosamente en este estudio los pacientes previamente esplenectomizados (14%) o que estaban en peor estado general, presentaron mejor respuesta, y los pacientes que recibieron rituximab entre las diferentes líneas de tratamiento previo, tuvieron una respuesta algo menor, aunque sin lograr una diferencia significativa (70% vs 83%) (49).
En cuanto al riesgo de trombosis el fostamatinib, al inhibir la tirosin quinasa del bazo, es capaz de reducir la activación plaquetaria por la glicoproteína VI y el receptor CLEC2 (C type lectin like receptor 2) y esto disminuye el riesgo de trombosis, sin afectar a los mecanismos implicados en el mantenimiento de la hemostasia normal (50). Además, la inhibición del receptor Syk provoca menor liberación de citoquinas, menor netosis y menor respuesta inflamatoria con lo que se reduciría el riesgo de generar un trombo (51). En los estudios randomizados con este medicamento los eventos tromboembólicos detectados son menos del 1% a pesar de que el 84% tenía factores de riesgo de trombosis y 54% mantenía plaquetas por encima de 50 mil/uL (35). En las guías internacionales de PTI más recientemente publicadas (Guías españolas 2023) para el tratamiento de esta enfermedad los pacientes que requieren una segunda línea de drogas y que tienen mayor riesgo de trombosis arterial o venosa recomiendan usar drogas con menor riesgo protrombótico como el fostamatinib o rituximab (5).
Los efectos adversos más frecuentes reportados con el fostamatinib son diarrea, hipertensión arterial y elevación de enzimas hepáticas (30). La hipertensión y la diarrea requieren manejo clínico oportuno, y en algunos casos ajuste de la dosis, pero raramente motivan suspensión del tratamiento y los eventos adversos serios son infrecuentes (48). En el registro español solo 9% debió suspender al fostamatinib por efectos adversos a la droga (49). La toxicidad hematológica con neutropenia severa solo se ha reportado en 1-2% de los pacientes, lo que hace a fostamatinib una opción segura en comparación con otros inmunosupresores (34). De hecho, no se han reportado aumentos en el riesgo de infecciones graves asociadas a fostamatinib, en contraste con otras terapias inmunosupresoras más amplias, ya que la leucopenia se considera causada por redistribución y no por toxicidad en los progenitores medulares y no tiene efecto sobre la inmunidad celular o humoral (31). La toxicidad gastrointestinal es el efecto adverso más común, generalmente como diarrea leve a moderada. Aparece en las primeras dos semanas del tratamiento en hasta el 25 - 30% de los pacientes, suele responder a la dieta o tratamiento sintomático con loperamida y eventualmente requiere un ajuste de la dosis del inhibidor de Syk (34). Para reducir la dosis se recomienda en primera instancia regresar a la dosis inicial de 200 mg por día, luego pasar a 150 mg/día y como última alternativa pasar a 100 mg una vez al día. Por lo general el cuadro digestivo mejora en semanas posteriores al inicio del tratamiento y solo 5% requiere reducir la dosis (52). Otro efecto adverso es la hipertensión arterial que ocurre en alrededor del 30% de los pacientes, especialmente en mayores a 65 años (53). Se especula que se debe a la inhibición del factor de crecimiento endotelial que libera localmente óxido nítrico. Se requieren controles periódicos de presión arterial y ajuste del tratamiento antihipertensivo en 20% de los pacientes, aunque rara vez obliga a suspensión del tratamiento (28). Si los registros de presión arterial se mantienen por encima de 160/100 mmHg más allá de 4 semanas a pesar del tratamiento o si ocurre una crisis hipertensiva con tensión arterial diastólica mayor a 120 mmHg se debe considerar suspender al fostamatinib, con lo que se resuelve el problema sin consecuencias a largo plazo (52). También se ha descripto una elevación de transaminasas hepáticas transitoria en 10% de los pacientes, pero sin evolución hacia daño hepático severo. Solo se recomienda monitorización periódica del hepatograma y suspender el medicamento si persiste o empeora el compromiso hepático cuando las enzimas aminotransferasas aumentan cinco veces o con hiperbilirrubinemia (34). El aumento de enzimas hepáticas suele ser autolimitado en la mayoría de los casos, sin ajuste de dosis y se recomienda inicialmente control mensual de hepatograma para detectarla (52). El seguimiento a largo plazo (hasta 5 años en algunos estudios de extensión) revela que todos estos efectos adversos no incrementan en frecuencia ni severidad con la prolongación del tratamiento, y no se han identificado nuevos riesgos relacionados con la droga (48,50,54). La experiencia clínica en poblaciones especiales (pediatría, insuficiencia hepática crónica) es limitada con el fostamatinib y requiere precaución. Se sabe que en el modelo murino puede afectar el crecimiento y remodelado óseo activo y por eso no se recomienda su uso en pacientes en edad de crecimiento y no debe utilizarse en niños (55).
Un hecho relevante es que hasta el 20 % de los 61 pacientes que participaron del registro Fostasur han logrado una remisión prolongada de la enfermedad y mantener plaquetas normales en forma sostenida (55). Estos pacientes ¨curados¨ debían tener una respuesta completa al fostamatinib con recuentos de plaquetas superiores a 100 mil/uL por al menos 6 meses y luego de un largo proceso de reducción de dosis suspendieron la medicación sin evidencias de recaída de la enfermedad (56).
Por otro lado, es necesario un mayor análisis sobre combinaciones terapéuticas con otros inmunomoduladores o drogas análogas al receptor de trombopoyetina, ya que al tener un mecanismo de acción tan diferente podrían ser beneficiosos al potenciarse su efecto para el control de pacientes con PTI refractaria, para disminuir efectos secundarios de alguna de las drogas o bien para estabilizar su acción, tal como sugiere Ghanima (57).
En cuanto al rilzabrutinib, un inhibidor reversible y oral de la Bruton quinasa, su uso en PTI refractaria ha sido aprobado por la FDA en los EEUU en 2025 (58). Por sus múltiples efectos en la desregulación inmune es capaz de controlar muchos de los mecanismos de trombo inflamación presentes en la PTI incluida la inhibición de la netosis en neutrófilos, la fagocitosis de plaquetas ligadas a anticuerpos en macrófagos del sistema retículo endotelial, activación del inflamasoma controlando la respuesta inflamatoria sistémica y liberación de citoquinas, la apoptosis de plaquetas al inhibir a la caspasa 1 en plaquetas y la respuesta inmune al frenar la proliferación, diferenciación y producción de anticuerpos por linfocitos B (58,59). Los estudios randomizados y controlados contra placebo LUNA 2 y 3 compararon más de 200 pacientes con un promedio de 4 líneas de tratamiento previos con PTI crónica multirresistente. Los resultados, tomando rilzabrutinib 400 mg cada 12 horas, mostraron un 23% de respuesta versus 0% en la rama placebo. Un análisis posterior que incluyó a la fase abierta mostró, en los respondedores, un 50% de efecto persistente con plaquetas mayores a 30 mil/uL y 47% de reducción en tratamientos concomitantes incluidos corticoides y RA-TPO, sin mayores efectos adversos y sin trombosis (60).
Conclusiones
Los objetivos para el tratamiento de la PTI no solo deberían incluir a la prevención
de eventos de sangrado mediante la corrección del recuento de plaquetas a
valores seguros, incluso por encima de las 50 mil plaquetas/uL en ciertos
pacientes con mayor riesgo hemorrágico. También deben considerarse los nuevos
propósitos sugeridos recientemente en guías internacionales como la mejoría en
la calidad de vida, tratamiento y corrección de la astenia asociada a la PTI y profilaxis
de eventos de trombosis arterial y venosa asociados a esta entidad
trombo-hemorrágica.
En este sentido recientemente han surgido en nuestro medio algunas alternativas para pacientes con marcadores de riesgo de trombosis y posiblemente tengamos en breve nuevos agentes cuyo principal efecto es el control del mecanismo de inflamación en la PTI, como el rilzabrutinib.
Fostamatinib es un fármaco con mecanismo de acción innovador basado en la inhibición selectiva de la tirosina quinasa esplénica que interrumpe la señalización responsable de la destrucción inmunomediada de plaquetas en esta enfermedad. Está indicado en adultos con PTI persistente y crónica que no responden a otros tratamientos. Los ensayos clínicos y la experiencia real confirman su eficacia en pacientes con PTI refractaria a tratamientos previos, con un perfil de seguridad favorable a largo plazo. No se han identificado efectos adversos graves ni complicaciones infecciosas significativas, lo que supone una ventaja considerable respecto a otras terapias inmunosupresoras más potentes. Actualmente se sugiere en guías el uso de fostamatinib como tratamiento de segunda o tercera línea, especialmente en pacientes refractarios a TPO-RA e inmunosupresores y con alto riesgo trombótico (55). Se requieren más estudios, pero el fostamatinib también podría ser una interesante alternativa como parte de una terapia combinada, por ejemplo, sumado a un RA-TPO, para pacientes multirresistentes al tratamiento, luego de intentar esquemas con diferentes monodrogas.
Conflicto de intereses: He recibido honorarios de los laboratorios Amgen, Elea, Sanofi y Novartis. Participo de estudios clínicos en PTI para Sanofi y Novartis.
Tabla 1. Factores de riesgo de sangrado y de trombosis útiles para definir el tratamiento en PTI
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MAYOR RIESGO DE SANGRADO
Plaquetas objetivo > 50.000/uL
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MAYOR RIESGO DE TROMBOSIS
Plaquetas objetivo > 30.000/uL
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TRATAMIENTO: Preferir en etapa aguda IVIG o dexametasona 40mg x 4 días Preferir RA-TPO o fostamatinib en segunda línea por la velocidad de respuesta vs rituximab. |
TRATAMIENTO: Preferir rituximab o fostamatinib en segunda línea |
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Edad > 75 años |
Edad > 75 años |
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Sangrado mucoso o sangrado activo de riesgo (SNC, AGI, retroperitoneo) |
Trombosis venosa previa |
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Plaquetas < 10.000/uL y sangrado clínicamente relevante |
Trombofilia conocida |
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Antecedente de sangrado mayor reciente |
SAFL o presencia de anticuerpos antifosfolipídicos |
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Actividad física de riesgo (deportes de contacto) |
Colagenopatía (LES, AR) o fenómeno inflamatorio activo |
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Anticoagulación o antiagregación por otra causa (SCA, FA, ETV, RVM etc) |
Antecedente de IAM, ACV o enfermedad arterial periférica. Permitir AAS si plaquetas > 30mil/uL |
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Antecedente de patología sangrante en AGI (angiodisplasia, úlcera péptica) |
Alto riesgo cardiovascular: pacientes con factores de riesgo CV como tabaquismo, diabetes, dislipemia, HTA, obesidad. |
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Caídas frecuentes o inestabilidad en la marcha |
Cáncer o enfermedad linfoproliferativa activa |
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Falla renal severa (< 30 ml/minuto cl. Creatinina) |
Micropartículas presentes en sangre |
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Cirugía programada, parto cercano |
Indice de plaquetas inmaduras alto |
Tabla 2 Tratamientos en segunda línea en PTI: VENTAJAS y DESVENTAJAS
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RITUXIMAB |
RA-TPO |
ESPLENECTOMIA |
FOSTAMATINIB |
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Inhibe síntesis anticuerpos por el Linfocito B |
Estimulan al receptor transmembrana TPO |
Principal sitio de destrucción de plaquetas |
inhibe R tirosin quinasa esplénico |
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ATC monoclonal anti CD20 |
compuesto sintético (300-649 daltons) |
--- |
compuesto sintético (442 daltons) |
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Endovenoso internado 1er dosis |
- Oral Eltrombopag en ayunas Avatrombopag No requiere ayuno Romiplostín: Subcutáneo/semanal |
Cirugía preferir laparoscópica Buscar bazo accesorio |
Oral, no requiere ayuno |
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Existen genéricos |
existen genéricos |
--- |
existen genéricos |
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Efectividad 60% A 5 años 20% |
Efectividad 75% A 5 años 65% |
Efectividad 70% A 5 años 60% |
Efectividad 75% a 5 años 60% |
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Evidencia registros |
Estudios robustos |
Evidencia moderada |
Estudios robustos |
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SI en pediatría |
SI en pediatría |
Preferir NO (> 1 año de diagnóstico) |
NO en pediatría |
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SI en embarazo |
NO en embarazo |
Preferir NO |
NO en embarazo |
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efecto lento 4-6 sem |
efecto rápido 8 días |
Efecto rápido 2 días |
efecto rápido 10 días |
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Dosis 375 mg/m2 o 100 mg/m2 x 4 semanas |
AVATPG 20 mg/d. No ajusta en asiáticos ELTPG 50 mg/d pero ajusta en asiáticos ROMI 3 mcg/kg/sem |
--- |
100 mg c/12 hrs No ajusta en asiáticos |
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Se puede repetir si recaída |
AVA max 40 mg/d ELTPG 75 mg/d ROMI 10 mcg/d |
--- |
dosis max 150 mg c/ 12 hrs |
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Efectos adversos Inmunoparesia Activación HVB Reacción alérgica
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Trombosis 10-20%
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Trombosis Sepsis fulminante con riesgo de vida x cocos encapsulados Requiere vacunas y antibiótico profilaxis |
Efectos adversos Diarrea HTA Leucopenia (raro) |
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Cura en 10-20% |
Cura en 20-30% Rotar a otro TPO si pierde respuesta |
Cura en 70-80% Descartar bazo accesorio si recae |
Cura en 20-30% |
|
No hepatotoxicidad |
Eltrombopag black box hepatotoxicidad |
NO hepatotoxicidad |
Aumento enzimas hepáticas |
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