Mielopoyesis anormal transitoria: a propósito de un caso

Transient abnormal myelopoiesis: case report

Borda SN, Barboza FM, Noroña PL, Sosa P, Awdejczuk Goncalves A, Moran LE.

Servicio de Hematología y Oncología Pediátrica.

Fundación María Cecilia de Ayuda al Niño Oncológico.

Hospital Materno Infantil de San Isidro ‘Dr. Carlos Gianantonio’, Buenos Aires, Argentina.

Fecha de recepción: 31/7/2023

Fecha de aprobación: 8/8/2023

Borda Sabrina: 0009-0002-4347-7565

Noroña, Paola: 0009-0006-1986-7781

Barboza, Florencia: 0009-0008-8327-0773

Sosa, Patricia: 0009-0004-0036-6384

Awdejczuk Ana Rosa: 0009-0009-4099-0516

Moran, Lorena: 0009-0004-7250-8054

sabrinanborda@gmail.com; oncosanisidro@gmail.com

Palabras claves:

· mielopoyesis anormal transitoria,

· síndrome de Down,

· leucemia mieloide aguda,

· GATA1,

· citarabina.

Keywords:

· transient abnormal myelopoiesis,

· Down syndrome,

· acute myeloid leukemia,

· GATA1,

· cytarabine.

Resumen

La mielopoyesis anormal transitoria (MAT) es una proliferación clonal única caracterizada por megacarioblastos inmaduros en el hígado fetal, sangre periférica y medula ósea, que ocurre en el 5 a 10% de los recién nacidos con síndrome de Down (SD). Aunque la mayoría de los pacientes experimentan una remisión espontanea, aproximadamente el 20% de los casos de MAT resultan en una muerte prematura y el 20% de los sobrevivientes desarrollan leucemia mieloide aguda (LMA) en un plazo de 4 años.

A continuación se describe el caso clínico de un paciente con MAT con el objetivo de analizar los avances clínicos y biológicos recientes, como así también su implicancia en el manejo clínico.

Abstract

Transient abnormal myelopoiesis (TAM) is a unique clonal proliferation characterized by immature megakaryoblasts in the fetal liver, peripheral blood, and bone marrow, that occurs in 5-10% of newborn with Down syndrome (DS). Although TAM regresses spontaneously in most patients, approximately 20% of TAM cases result in early death and approximately 20% of survivors develop acute myeloid leukemia (AML) within 4 years.

The clinical case of a patient with TAM is described below in order to analyze recent clinical and biological advances, as well as their implications for clinical management.

Introducción

El síndrome de Down (SD) es la anomalía genética más comúnmente observada en los recién nacidos vivos, con una tasa de incidencia de 1/700 a 1/1000 recién nacidos. Está definida por la trisomía constitucional del cromosoma 21⁽¹⁾.

Aproximadamente del 5 al 10% de los recién nacidos con síndrome de Down presentan mielopoyesis anormal transitoria (MAT), una proliferación clonal única caracterizada por la presencia de megacarioblastos inmaduros en el hígado fetal, sangre periférica y médula ósea, aunque en la mayoría de los casos se resuelve de forma espontánea a los 3 meses de edad^(2,3). La MAT se considera un síndrome preleucémico y aproximadamente el 20% de los niños diagnosticados con MAT desarrollan leucemia mieloide aguda (LMA) en un plazo de 4 años⁽²⁾.

Caso clínico

Paciente de sexo masculino, producto de embarazo controlado. Cesárea de urgencia por monitoreo no reactivo, ruptura prematura de membranas de 72 h de evolución. Nació a término (38 semanas), peso adecuado para edad gestacional (2840 gr), APGAR 6/8. Presenta dificultad respiratoria al nacimiento. Con sospecha de sepsis precoz, se realizaron cultivos y laboratorio que evidenció: GB 190.000/mm³ (N: 11.8% - Li: 69.9%) – Hto: 44.1% – Hb: 15.4 gr/dl – plaquetas: 834.000/mm³. Ingresa a Unidad de Cuidados Intensivos Neonatal en incubadora con halo cefálico.

Al examen físico presenta: facies peculiar, macroglosia, retrognatia, implantación baja auricular (características fenotípicas compatibles con síndrome de Down), hepatoesplenomegalia 2 cm por debajo del reborde costal. Se realiza frotis de sangre periférica: GB183.000/mm³, 65% elementos inmaduros de tamaño moderado a grande, relación núcleo:citoplasma aumentada, nucleolos prominentes y presencia de seudópodos, y presencia de eritroblastos (Figura 1).

Laboratorio: LDH: 10.728 UI/L, TGO: 254 UI/L, TGP: 162 UI/L, bilirrubina total: 12.3 mg/dl (predominio indirecto), urea: 19 mg/dl, creatinina: 0.75 mg/dl. Ecografía cerebral: normal. Ecografía abdominal: hepatomegalia homogénea. Ecocardiograma: ductus permeable, resistencias pulmonares elevadas, FOP, insuficiencia tricúspidea y CIV.

Se realiza citometría de flujo de sangre periférica: CD45+, CD117+, CD41+, CD42a+, CD61+, CD7+. Fenotipo vinculable a megacarioblastos en un 69%.

Citogenético: 47,XY,+21 [12].

Estudio molecular: gen GATA1 en la zona correspondiente al exón 2 se halla la variante: NG_008846.2 (NM_002049.4):c.213_220+3del.

Con sospecha de MAT en un paciente clínica y hemodinámicamente compensado, se decide conducta expectante.

Durante su evolución se observa normalización paulatina del recuento de leucocitos y blastos. Al segundo día de vida el paciente presenta mala evolución clínica, con deterioro de la función renal, asociado a anasarca. A las pocas horas presenta deterioro del patrón respiratorio, sin respuesta al soporte clínico instaurado en ese momento, lo cual lleva al paciente a la falla multiorgánica y muerte al cuarto día de vida.

Mielopoyesis anormal transitoria (MAT)

La mielopoyesis anormal transitoria es un trastorno mieloproliferativo único en recién nacidos con síndrome de Down que presentan blastos circulantes, morfológica y fenotípicamente similares a los de la LMA (linaje megacariocítico)⁽⁴⁾.

En el 2022 la Organización Mundial de la Salud define a la MAT y a la leucemia mieloide asociada al SD (LMA) como "proliferaciones mieloides asociadas con SD típicamente asociadas con mutaciones en GATA1 en el exón 2 o 3"⁽⁵⁾.

Abarca desde una enfermedad clínicamente asintomática hasta la falla multiorgánica, debido a la infiltración leucémica de múltiples tejidos, particularmente el hígado y los pulmones⁽⁵⁾. De acuerdo con lo reportado en la literatura, aproximadamente 20% de los pacientes con MAT desarrollarán LMA, y del 10% al 20% morirá́ por falla hepática o coagulopatía a una edad temprana. Sólo el 19% de los pacientes con MAT requerirán tratamiento con dosis bajas de citarabina, por síntomas severos^(2-8).

Fisiopatología

Los eventos celulares y moleculares involucrados en el inicio y la evolución de MAT y LMA se pueden entender mejor como un modelo de tres pasos que requiere la presencia de: 1- la trisomía 21, 2- una mutación en GATA1 adquirida y 3- al menos una mutación oncogénica adicional⁽⁶⁾.

Se sabe que hacia fines del primer trimestre de la vida fetal, la hematopoyesis en el hígado es anormal en los fetos con trisomía 21 y que estos cambios preceden a la adquisición de mutaciones en GATA1. En concreto, la trisomía 21 provoca un aumento en el número de progenitores megacariocitos-eritroides (MEP) y un aumento en el tamaño en el compartimento de las células madres hematopoyéticas^(6,7).

El GATA1 es un factor de transcripción codificado por un gen en el cromosoma X que juega un papel esencial durante la diferenciación eritroide y megacariocítica normal de las células madre hematopoyéticas. La mayoría de las mutaciones en GATA1 en MAT/LMA se encuentran en el exón 2 y son predominantemente inserciones, deleciones o duplicaciones (75% de los casos). Menos frecuentes son las mutaciones puntuales, descritas en el 21% de los casos⁽¹⁾. Cada mutación da como resultado la introducción de un codón de fin de traducción en la secuencia del gen que codifica el dominio de activación amino-terminal. Estas mutaciones impiden la síntesis de GATA1, dando como resultado una proteína corta (GATA1s). Ésta carece del dominio de activación amino-terminal, que tiene la capacidad de unión al ADN e interactúa con un cofactor FOG1(friend of GATA1) con un potencial de activación reducido⁽⁹⁾. En base a estas observaciones, se ha considerado que la adquisición de una mutación GATA1 N-terminal en las células progenitoras hematopoyéticas portadoras de trisomía 21 da lugar a clones MAT en el hígado fetal⁽⁴⁾.

Se cree que GATA1s altera la regulación mediada por GATA1 de otros factores de transcripción, incluidos GATA2, MYB, MYC y IKZF1 en los megacariocitos fetales. Un estudio reciente en el que se usaron células madres pluripotentes humanas modificadas genéticamente mostró que la trisomía 21 genera regulación positiva de GATA1, lo que conduce a una alteración de la megacariopoyesis, y muestra una interacción sinérgica entre la trisomía 21 y la mutación en GATA1, importante para el desarrollo de MAT⁽⁴⁾.

Se desconoce el proceso de regresión espontánea de la MAT y el mecanismo de desarrollo de LMA, pero se ha demostrado que los blastos de LMA tienen mutaciones genéticas complementarias. Es probable que sea necesaria la adquisición de mutaciones adicionales o alteraciones cromosómicas para llevar a cabo la transformación leucémica^(4,6).

Formas clínicas – Características hematológicas

La MAT tiene una presentación clínica muy variable (Tabla1): desde un hallazgo incidental hasta un paciente con infiltración leucémica diseminada (10-20 % de los recién nacidos) con: hepatoesplenomegalia, derrames, coagulopatía y fallo multiorgánico^(4,6,10).

Por lo general, los blastos son de linaje mieloide con características megacarioblásticas. El inmunofenotipo de las células blásticas es muy variable. El patrón característico es: marcadores de células madre (CD34 y CD117), marcadores mieloides (CD33/CD13), glicoproteínas plaquetarias (CD36, CD42, CD61) junto con CD56 y CD7. En la actualidad, no existe un perfil morfológico e inmunofenotípico patognomónico que pueda discriminar con precisión la MAT de los casos en los que no hay mutaciones en GATA1^(6,10).

Bases del tratamiento

Aún no se ha demostrado que el uso temprano de quimioterapia en MAT pueda prevenir la aparición posterior de LMA^(9,11,12).

La mayoría de los recién nacidos con MAT experimentan una resolución espontánea y no necesitan tratamiento. Sin embargo, con síntomas progresivos que amenazan la vida, como hidropesía fetal, hiperleucocitosis (GB > 100 × 10⁹/l), hepatopatía, CID con sangrado, insuficiencia renal y/o cardíaca, pueden beneficiarse con la quimioterapia, ya que la tasa de mortalidad puede ser de hasta el 20%. El objetivo del tratamiento es reducir la gravedad de los síntomas, pero no erradicar el clon^(6,9).

Como los blastos parecen ser muy sensibles a la citarabina (ARA-C), y los primeros estudios observacionales mostraron resultados prometedores con dosis muy bajas de ARA-C, los regímenes utilizados actualmente se basan en este enfoque^(6,13). Las mutaciones en GATA1 confieren una mayor sensibilidad al ARA-C al generar una regulación negativa en la expresión de la citidina deaminasa, lo cual podría explicar la sensibilidad al ARA-C^(9,14).

El tratamiento con ARA-C puede disminuir la mortalidad si se inicia en forma temprana. Sin embargo actualmente no hay evidencia de que el tratamiento tenga un impacto significativo en la probabilidad de progresión de la enfermedad a LMA^(6,9,13).

Discusión

Los estudios de población muestran que los pacientes con síndrome de Down debido a la trisomía 21 tienen un riesgo notablemente mayor, cercano al 30%, de desarrollar desordenes mieloproliferativos. Dentro de ellos, la MAT es un trastorno clonal único que ocurre en el 10% de los pacientes con SD, con un amplio espectro de manifestaciones clínicas y hematológicas^(3,6,8).

Se ha documentado que la presencia de una mutación en el gen GATA1 en el cromosoma X es un factor predisponente para desarrollar MAT⁽³⁾.

La sospecha clínica y el diagnóstico temprano de esta entidad son factores determinantes en el pronóstico⁽¹¹⁾. Como se puede observar en el caso de nuestro paciente, la sospecha clínica se presentó al 1er. día de vida, lo cual permitió solicitar estudios pertinentes y arribar al diagnóstico rápidamente.

Se adoptó conducta expectante, teniendo en cuenta que el paciente se presentaba clínica y hemodinámicamente estable, y descendió el recuento de GB en forma paulatina. La estrategia de tratamiento para la MAT no está claramente definida, y la mayoría de los pacientes remite en forma espontánea y sólo debieran ser tratados aquéllos que presentan síntomas graves que pongan en riesgo la vida^(6,9,11,12).

Lamentablemente al 4º día de vida presentó una descompensación hemodinámica rápida secundario a shock cardiogénico, lo que llevó a la falla multiorgánica y óbito.

Conclusión

La MAT es una condición fetal y neonatal extremadamente desafiante que se presenta en niños recién nacidos con síndrome de Down, con características biológicas, citogenéticas y moleculares únicas.

GATA1 es un gen que codifica para un factor de transcripción necesario para el crecimiento y maduración normal de la hematopoyesis eritroide y megacariocítica. La adquisición de una mutación GATA1 N-terminal en células hematopoyéticas portadoras de la trisomía 21 da lugar a clones TAM en el hígado fetal.

Aunque no existe un consenso claro con respecto a las indicaciones de tratamiento y la dosis, se recomiendan dosis bajas de citarabina para los recién nacidos con MAT y deterioro clínico grave.

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Figura 1. Extendido de sangre periférica. 100x.

Tabla 1. Características clínicas y hematológicas de los pacientes con MAT.

	Características clínicas	Características hematológicas
MAT- mutación GATA1s (frecuencia alélica variante <80%)	• Hepatoesplenomegalia 40% • Eritema 20 % • Derrame pleural/pericárdico ± ascitis 10% • Ictericia 70-80%	• Blastos > 10% • Hto: generalmente normal • Recuento de plaquetas: elevado, normal o reducido • La leucocitosis es habitual y puede exceder 100.000×10^9/l • Fragmentos de megacariocitos generalmente presentes en el frotis de SP.
MAT silente, mutación GATA1s, (frecuencia alélica variante < 10%)	Comparado con pacientes con SD sin mutación GATA1s no presenta frecuencia aumentada de hepato-esplenomegalia, eritema, etc.	• Blastos ≤ 10 % • Hto: elevado o normal • Plaquetas normales o reducidas • GB normales