Evaluación de la
hemostasia y heparinización de pacientes neonatos menores a 5 kg de peso
sometidos a cirugía cardiovascular con pruebas viscoelásticas y pruebas de
coagulación convencionales
Evaluation
of hemostasis and heparinization of neonatal patients weighing less than 5 kg
undergoing cardiovascular surgery with viscoelastic and conventional laboratory
tests
López MS1,
Rossi PI2, Vainstein TJ2, Barrera LH1,
Martinuzzo ME1
1.
Sección de Hematología y Hemostasia, Laboratorio Central, Hospital Italiano de
Buenos Aires, Argentina.
2.
Servicio de Anestesiología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina.
Pablo Rossi:
0009-0009-0753-7082
Tomas Vainstein:
0009-0008-0035-7508
Marta Martinuzzo:
0000-0002-1281-7144
Marina Sol López: 0009-0002-4080-8250
Luis Barrera:
0009-0007-2574-6131
Palabras clave: actividad
anti factor Xa,
tromboelastometría,
cirugía
cardíaca pediátrica.
Keywords: anti-factor
Xa activity,
thromboelastometry,
pediatric
cardiac surgery.
Resumen
Introducción
El manejo correcto
de la heparinización, la monitorización de la hemostasia y los signos de
coagulopatía constituyen desafíos importantes durante la cirugía cardiovascular
(CCV) en neonatos.
Objetivos
Evaluar el
monitoreo de la hemostasia y heparinización de pacientes neonatos con peso
<5 Kg sometidos a CCV con pruebas viscoelásticas (PV) y pruebas
convencionales (PC).
Metodología
Estudio
retrospectivo de un único centro en donde se incluyeron neonatos consecutivos
sometidos a CCV (octubre 2020 a septiembre 2021).
Etapas de la
cirugía: basal (B), circulación extracorpórea (CEC) y post protamina
(PostProt).
PV: tromboelastómetro
ROTEM® delta (Werfen).
PC: TP % actividad
(TP%), APTT, fibrinógeno, tiempo de trombina (TT), recuento de plaquetas (PLT),
antitrombina (AT) y actividad antifactor Xa (AntiXa) analizados inmediatamente
post heparinización (PostHep), en CEC y PostProt. Medición de PC en
coagulómetro ACL TOP con reactivos de Werfen.
PLT: HemoCell
DXH800 (Beckman Coulter).
ACT: realizado
mediante el uso del equipo ACT Plus (Medtronic) en quirófano para guiar la
heparinización.
Estadística: programa
SPSS 23. Resultados expresados en mediana y rango intercuartilo (RIC).
Resultados
Pacientes: 32 (24
varones). Edad: 19 (6-25) días; peso: 3380 (3082-3785) gramos.
Los CT (tiempo de
coagulación) y CFT (tiempo de formación del coágulo) de EXTEM, INTEM, FIBTEM y
HEPTEM se prolongaron significativamente y A5, A10, MCF (firmezas) fueron
menores en CEC comparados con B y PostProt (p<0,001). Los TP% fueron menores
y APTT mayores en PostProt comparados con B. CEC presentó los menores PLT.
AT en B: 0,56 (RIC
0.46-0.68) UI/mL, ningún paciente recibió suplementos de AT.
La mediana de
AntiXa fue 6,8 (5,4-7,9) y 5,3 (4,1-6,9) en PostHep y CEC, respectivamente.
PostProt antiXa
0.1 (0.03-0.33), 9/32 >0.2U/mL. AntiXa correlacionó significativamente con
EXTEM CT y ACT en CEC, hallándose AntiXa >6 U/mL 10/32 pacientes, pero sólo
con TT en PostProt. Sin embargo, PostProt ACT correlacionó con TP%, APTT, INTEM
y HEPTEM CT y la relación HEPTEMCT/INTEMCT.
La mediana (RIC)
de sangrado postquirúrgico a las 12 h fue de 50 (28-91) mL correlacionando
significativamente sólo con antiXa y TT en PostProt, y adicionalmente con la
heparina total infundida.
Conclusiones
El control de la
antiXa permitiría una mejor heparinización durante la cirugía y estimación de
la heparina residual en PostProt, que correlacionó con un mayor sangrado, no
detectada por PC (excepto por prolongaciones moderadas de TT), CT de PV o ACT.
Esta estrategia podría ser de utilidad para evitar excesos en la cantidad de
heparina infundida que se asociarían a mayores sangrados.
Abstract
Introduction
Correct management
of heparinization, hemostasis and signs of coagulopathy are challenging in
neonates undergoing cardiovascular surgery (CVS).
Aim
To evaluate
hemostasis and heparinization monitoring of neonatal patients weighing <5 kg
undergoing CVS with viscoelastic (VT) and conventional laboratory (CL) tests.
Methodology
Single center
retrospective study that included consecutive neonates undergoing CVS
(October-2020 to September-2021) were included.
Surgery stages: basal
(B), extracorporeal circulation (ECC) and post protamine (PostProt).
VT: ROTEM® delta
thromboelastometry (Instrumentation Laboratory, IL).
CL: PT % activity
(PT%), APTT, fibrinogen, thrombin time (TT), platelet count (PLT), antithrombin
(AT) and antifactor Xa activity (AntiXa) analyzed immediately post
heparinization (PostHep), in ECC and PostProt. CL measurement in ACL TOP
coagulometer with Werfen reagents.
PLT: HemoCell
DXH800 (Beckman Coulter).
ACT: performed by
using ACT Plus (Medtronic) in the operating room to guide heparinization.
Results were
expressed as median (interquartile range, IQR).
Statistics: SPSS
23 software.
Results
Patients: 32 (24
men). Age: 19(6-25) days; weight: 3380 (3082-3785) grams.
CT (clotting time)
and CFT (clot formation time) of EXTEM, INTEM, FIBTEM and HEPTEM were
significantly prolonged and A5, A10, MCF (firmness) were lower in ECC compared
to B and PostProt (p<0.001). PT% were lower and APTT higher in PostProt
compared to B. ECC presented the lowest PLT.
AT in B: 0.56
(IQR: 0.46-0.68) IU/mL, no patient received AT supplements.
Median AntiXa was
6.8 (5.4-7.9) and 5.3 (4.1-6.9) in PostHep and ECC, respectively.
PostProt antiXa
0.1(0.03-0.33), 9/32 >0.2U/mL. AntiXa correlated significantly with EXTEM CT
and ACT in ECC, with AntiXa >6 U/mL being found in 10/32 patients, but only
with TT in PostProt. However, PostProt ACT correlated with PT%, APTT, INTEM and
HEPTEM CT and the HEPTEMCT/INTEMCT ratio.
The median of
postoperative bleeding at 12 hours was 50 (28-91) mL, significantly correlating
only with antiXa, and TT in PostProt, and additionally with the total heparin
infused.
Conclusions
The control of
antiXa would allow a better heparinization during surgery and estimation of
residual heparin in PostProt, which correlated with increased bleeding, not
detected by PC (except for moderate prolongations of TT), CT of PV or ACT. This
strategy could be useful to avoid excesses in the amount of heparin infused
that would be associated with increased bleeding.
Introducción
Los procedimientos
quirúrgicos complejos en niños están frecuentemente asociados con una gran
pérdida de sangre por kilogramo de peso corporal, lo que resulta en
requerimientos transfusionales(1,2) mayores, pudiendo llevar al
desarrollo de una coagulopatía por dilución. Por lo tanto, detectar
tempranamente signos de coagulopatía es tanto un desafío como un tema de
importancia para los anestesiólogos pediátricos(1).
Al comparar niños
y adultos con neonatos, éstos últimos presentan un riesgo mayor de sangrado
durante y luego de las técnicas de bypass cardiopulmonar (CPB), y ese
mayor sangrado luego de la cirugía cardiovascular (CCV) está relacionado con la
necesidad de diálisis postoperatoria, el uso de membrana de oxigenación
extracorpórea (ECMO), mayores estadías hospitalarias y mortalidad. Un sangrado
excesivo luego del CPB puede ser causado por una coagulopatía y una hemostasia
quirúrgica insuficiente, siendo la heparinización y la hemodilución a través
del circuito, la exposición de la sangre a una superficie artificial, la
hipotermia, entre otros, los mecanismos que contribuyen a dicho sangrado(3).
Además, en este tipo de pacientes existe influencia de diversos factores, como
un sistema de coagulación y endotelial inmaduro. Es por eso que la
trombocitopenia y la hipofibrinogenemia durante circulación extracorpórea (CEC)
contribuyen al sangrado perioperatorio en pacientes pediátricos(4).
Las pruebas
viscoelásticas (PV) como la tromboelastometría rotacional (ROTEM®) se presentan
como una opción atractiva para monitorear la coagulación de niños pequeños, ya
que se requiere un menor volumen de muestra, sumado a la rapidez en la
obtención de resultados(5), y diversos autores han demostrado que el
uso de la tromboelastografía (TEG) en pacientes pediátricos sometidos a
cirugías cardíacas complejas reduce las transfusiones perioperatorias y mejora los
resultados (outcome) de los niños(3).
Sin embargo, el
monitoreo y la corrección mediante transfusiones de las posibles alteraciones
hemostáticas que pueden aparecer durante una CCV en estos pacientes debido a
los sucesos relatados anteriormente, no son los únicos desafíos presentes.
Aquellos pacientes
pediátricos que deben someterse a ciertas cirugías cardiovasculares pueden
presentar un riesgo alto de trombosis y, frecuentemente, se encuentran
anticoagulados con heparina no fraccionada (HNF)(6,7) antes y
después de la cirugía para prevenir o tratar eventos tromboembólicos, siendo el
sangrado una complicación importante de dicha anticoagulación durante el
postoperatorio temprano, sumado a que el monitoreo de la anticoagulación con
HNF representa per se un desafío adicional(6). Los efectos de
la anticoagulación con HNF difieren relativamente en los niños con respectos a
los adultos, ya que los primeros pueden presentar diferentes niveles de antitrombina
(AT) y la farmacocinética de la HNF puede ser diferente(7). A pesar
de todo esto, la anticoagulación con HNF sigue siendo el método anticoagulante
de preferencia durante un CPB(8). Existen diferentes pruebas que se
pueden utilizar para monitorear la anticoagulación con heparina, como son el
tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT), tiempo de coagulación
activado (ACT) y la actividad anti factor X activado (antiXa). En el caso del
APTT y el ACT, se postula que pueden no ser confiables en neonatos. Usar, por
ejemplo, APTT en combinación con el antiXa parece ser una buena opción, y se ha
demostrado que el ACT tiene pobre correlación con otras metodologías para medir
la concentración de heparina. Además, un ACT elevado puede ser reflejo de otros
defectos hemostáticos que no se deban al efecto de la heparinización(9).
Por otro lado, se postula que la correlación entre antiXa y APTT es
particularmente pobre en pacientes menores a un año de edad, debido a que éstos
presentan niveles más bajos de AT. Esto lleva a que el uso de antiXa para el
monitoreo de la heparinización pueda llevar a mayores dosis de heparina
requeridas que generarían APTT más prolongados, mientras que el seguimiento con
APTT llevaría menores dosis de heparina administradas y niveles de antiXa
subterapéuticos(6), traduciéndose en un baja concordancia entre la
dosis de HNF, el APTT y la antiXa(10). Sin embargo, los autores, no
encontraron en su estudio que la discrepancia entre los valores de APTT y
antiXa correlacionen con los niveles de AT(6).
Si bien es
entendible que en este tipo de pacientes pueda existir una correlación menor de
este tipo de pruebas con la dosificación de HNF, Guervil y col. concluyen en su
trabajo retrospectivo estudiando a pacientes en un rango de edad de entre 18-89
años que el monitoreo de dicha anticoagulación con antiXa, en comparación con
el APTT, alcanza una anticoagulación terapéutica más rápida, mantiene los
valores dentro del rango por más tiempo y requiere menos cantidad de ajustes en
la dosis en la repetición de ensayos de medición(11).
Debido a todo lo
detallado anteriormente, y a la poca experiencia en el uso de la medición de
antiXa para dosis altas de heparina como las usadas durante la CEC, entre el
sector de Hemostasia del Laboratorio Central y el Servicio de Anestesiología se
planteó el objetivo de evaluar el monitoreo hemostático y de la heparinización
de la población de pacientes neonatales con un peso menor a 5 kg que deben ser
sometidos a CCV a través de un protocolo diseñado a tal efecto.
Materiales y métodos
Se realizó un
estudio retrospectivo de un único centro en donde se analizaron 32 pacientes
consecutivos, de los cuales 24 son varones, con una media de edad de 19 días
(rango: 6-25 días) y una media de peso de 3380 gramos (rango: 3082-3785 gramos)
entre octubre 2020 y septiembre 2021 que fueron sometidos a CCV.
Las cirugías
predominantes fueron: cirugías correctivas (tronco arterioso, tetralogía de Fallot,
canal auriculoventricular, entre otros), cirugía de coartación aórtica, operación
de Norwood Sano, cierre de comunicación interauricular, cirugía de Jatene y
septectomía auricular.
Durante la cirugía
se llevó a cabo el protocolo institucional habitual de pedido de PV para CCV,
en donde se separó a la cirugía en tres etapas: basal (B), previo a la
administración de heparina y la conexión a CEC, intra bomba (IB), estando el
paciente heparinizado y conectado a CEC, y post protamina (PostPro), luego de
la reversión de la heparina con protamina y la desconexión de CEC. Para
minimizar el riesgo de sangrado en ese momento es necesario corregir las
alteraciones producidas por la cirugía y la conexión a CEC. Todos los pacientes
reciben antifibrinolíticos durante todo el intraoperatorio, y luego de la
desconexión se transfunden plaquetas y se reponen factores de la coagulación si
se considera necesario. La reposición de factores se realiza administrando
fibrinógeno, concentrado de factores de complejo protrombínico o
crioprecipitados. Durante estas etapas se solicitó
estudio de tromboelastometría rotacional ROTEM®. Este protocolo fue ligeramente
modificado para este tipo de pacientes en concordancia entre el Servicio de
Anestesiología y el sector de Hemostasia del Laboratorio Central, solicitando
distintos ensayos adicionales en cada una de las etapas y algunos entre etapas
quirúrgicas, los cuales se detallan a continuación.
En etapa B se
adicionaron pruebas convencionales (PC) habituales, tiempo de protrombina (TP),
APTT, dosaje de fibrinógeno, tiempo de trombina (TT), hematocrito, recuento
plaquetario y la medición de antitrombina (AT).
Previo a la etapa
IB, se solicitó la medición de la actividad anti factor Xa (AntiXa)
correspondiente a una subetapa denominada post heparinización (PostHep).
Durante el IB, se solicitó otro AntiXa (AntiXa-IB), y en la etapa PostPro,
además de las PC, se adicionó el pedido de un tercer AntiXa (AntiXa-PostPro).
Las técnicas y
reactivos utilizados fueron los siguientes:
- PC:
-
TP: técnica coagulométrica utilizando como
reactivo tromboplastina de cerebro de conejo PT-Fibrinogen HS Plus
(Instrumentation Laboratory, Werfen). Resultados expresados en % de actividad
(%ACT).
-
APTT: técnica coagulométrica utilizando
como reactivo APTT-SP (Instrumentation Laboratory, Werfen).
-
dosaje de fibrinógeno: técnica
coagulométrica utilizando como reactivo Fibrinogen-C (Instrumentation
Laboratory, Werfen), expresando los resultados en mg/dL.
-
TT: técnica coagulométrica utilizando
trombina bovina (cálcica) de 3 U/mL HemosIL Thrombin Time
(Instrumentation Laboratory, Werfen)
-
AT: técnica cromogénica basada en la
inhibición de FXa, HemosIL Liquid Antithrombin (Instrumentation
Laboratory, Werfen).
Los
controles de calidad utilizados para estas pruebas fueron: Normal C.
Assayed, como control de calidad normal, y Low Abnormal C. Assayed,
como control de calidad patológico (Instrumentation Laboratory, Werfen).
-
AntiXa: técnica cromogénica con reactivo
Liquid AntiXa que contiene FXa en exceso y un sustrato cromogénico específico
para FXa (Instrumentation Laboratory, Werfen). La curva de calibración
utilizada para medir la actividad antiXa es una curva híbrida, tanto para
heparina no fraccionada como para heparina de bajo peso molecular, creada
utilizando calibradores Heparin Calibrators (Instrumentation Laboratory,
Werfen). Los controles de calidad utilizados para esta prueba fueron High
Heparin Control, como nivel alto de heparinemia, y Low Heparin Control,
como nivel bajo de heparinemia (Instrumentation Laboratory, Werfen).
En
las etapas PostHep e IB, donde la concentración plasmática de heparina es
superior al límite de linealidad de la curva de calibración (2 U antiXa/mL), se
realizó una dilución 1/3 o superior de la muestra en pool de plasma
normal previo al análisis para poder obtener un valor dentro de límites de
linealidad. El valor obtenido fue, luego, multiplicado por el factor de
dilución para poder ser informado.
- PV: se
utilizó el tromboelastómetro ROTEM® delta (Instrumentation
Laboratory, IL). Como controles de calidad se utilizaron el Rotrol N
(control normal) y el Rotrol P (control patológico) para equipos ROTEM® delta
(Instrumentation Laboratory, IL). Los parámetros que se analizaron
fueron los siguientes: tiempo de coagulación (coagulation time, CT)
y la relación HEPTEMCT/INTEMCT para evaluar presencia de HNF en la
muestra, tiempo de formación del coágulo (clot formation time, CFT),
amplitudes a los 5 y 10 minutos (A5, A10) y firmeza máxima del coágulo (maximum
clot firmness, MCF), máxima lisis (maximum lysis, ML) y PLTEM
(diferencia entre las A5 y A10 del FIBTEM vs las del EXTEM). Los valores
de referencia para neonatos fueron adoptados de la literatura(12).
Las PC de hemostasia
así como el dosaje de AT y AntiXa, fueron realizadas en el coagulómetro foto
óptico de la familia ACL TOP (Instrumentation Laboratory, Werfen). El hematocrito
y recuento plaquetario se realizaron en el contador hematológico HemoCell
DXH800 (Beckman Coulter).
Desde el quirófano
se realizó la medición de ACT mediante el uso del equipo ACT Plus de Medtronic.
Evaluación
estadística: Se llevó a cabo con el programa SPSS 23 y los resultados fueron
expresados como mediana con rango intercuartilo. Se consideró significación
estadística cuando la p<0.05. Las correlaciones fueron realizadas con el
test Spearman Rank.
Consideraciones
éticas: debido a que se trata de un estudio retrospectivo observacional en el
que se analizaron los datos de manera anónima y que no se analizaron resultados
de carácter “sensible”, no se firmaron consentimientos informados por parte de
los familiares de los pacientes involucrados.
Resultados
Al evaluar los CT
se obtuvieron diferencias significativas (p<0,001) para el ensayo EXTEM,
cuando se compararon el CT obtenido en la etapa B versus IB y versus PostProt (Figura
1). Sin embargo, si bien el CT de EXTEM IB fue superior al de la etapa
PostProt, la diferencia no alcanzó significación estadística (Figura 1A),
aunque estadísticamente sí fue más prolongado en el ensayo HEPTEM (Figura 2A).
En cuanto al CFT, éste fue significativamente diferente cuando se compararon
todas las etapas entre sí, tanto del ensayo EXTEM como del HEPTEM (Figuras 1A y
2A) siendo más prolongado en la IB.
En el caso de los
parámetros de amplitud, A5, A10 y MCF, se obtuvieron diferencias significativas
cuando se los comparó en las distintas etapas de la cirugía tanto para los
ensayos EXTEM (figura 1B), FIBTEM (Figura 1C) y HEPTEM (Figura 2B). En todos
los casos cada una de dichas amplitudes fueron menores en la etapa IB con
respecto a las etapas B y PostProt (Figuras 1 y 2). Además, se realizó la
evaluación de los resultados de ML obtenidos en los ensayos EXTEM y HEPTEM para
las distintas etapas, obteniéndose diferencias significativas entre los
diferentes momentos quirúrgicos, siendo la etapa IB la que presentó resultados
de ML menores (Figuras 1B y 2B). Sin embargo, cabe aclarar que los valores de
ML obtenidos durante las fases quirúrgicas siempre se encontraron por debajo
del valor de corte (15%) postulado por el fabricante y validado localmente en
la validación analítica del equipo.
En el caso de las
PC (TP, APTT, recuento plaquetario y hematocrito), los resultados obtenidos
fueron significativamente diferentes cuando se comparó los obtenidos en la
etapa B versus los de la PostProt. Los TP (%ACT) fueron menores y los APTT más
prolongados en la etapa PostProt con respecto a la B (Figura 3A). El recuento
plaquetario varió significativamente a lo largo de la cirugía, obteniéndose los
valores más bajos en la etapa IB y, en menor medida, en la etapa PostProt
comparándolos con la etapa B. Lo mismo se evidenció cuando se evaluaron los
valores de PLTEM (diferencia en amplitud entre EXTEM y FIBTEM) obteniéndose una
correlación excelente entre el mismo y los recuentos plaquetarios (r Spearman
0.887, p< 0.001) (Figura 4). Por último, no se observaron diferencias
significativas en el hematocrito (datos no mostrados).
Con respecto a los
niveles de AT, la media de valores obtenidos en la etapa B fue de 0.56
(0.46-0.68) U/mL, hallándose sólo 6 pacientes con valores inferiores a 0.4
UI/mL. Se destaca que ninguno de los pacientes en el presente análisis recibió
suplementos de AT.
En la tabla 1 se
muestra un resumen de las correlaciones entre CT de PV, PC, Anti Xa y ACT
evaluadas para las distintas etapas quirúrgicas. Sólo en la etapa IB, la
actividad antiXa correlacionó con el CT del EXTEM (r 0.493, p= 0.008), ya que
el 83% de aquéllos con Anti Xa IB >3.0 presentaban CT de EXTEM prolongados.
En la
etapa PostProt, no se obtuvo correlación significativa de la antiXa con APTT y
ni con el CT de INTEM o la razón HEPTEMCT/INTEMCT, sin embargo, sí la hubo con
el TT evaluando la totalidad de las muestras (Tabla 1). No obstante, al evaluar
los 12 pacientes con antiXa PostProt ≥ 0.2 UI/mL tanto el CT INTEM (r Spearman
0.609, p=0.035) como la razón HEPTEMCT/INTEMCT (r=-0.585, p=0.046)
correlacionaron con la antiXa, pero no así el APTT o el ACT. Ante un AntiXa
> 0.4 U, los APTT y los CT de INTEM fueron más elevados y las razones
HEPTEMCT/INTEMCT inferiores a 0.8. Cabe remarcar que hubo 3 pacientes que
presentaron razones HEPTEMCT/INTEMCT marcadamente superiores a 1 con actividad
anti FXa cercanas a 0. Entre 10 muestras en esta etapa con antiXa ≥ 0,2 UI/mL,
7 presentaron tiempo de trombina < 30 seg para un rango de referencia entre
13-19 seg, con niveles de fibrinógeno inferiores a 150 mg/dL en sólo 2 de
ellas.
Al evaluar el
efecto que tiene la presencia de heparina sobre los CT de los ensayos EXTEM e
INTEM se hallaron pacientes que, aún ante concentraciones bajas de heparina
(antiXa <0,4 UI/mL), los CT de ambos ensayos se encontraron prolongados y
correlacionando entre sí (r Spearman 0.531, p=0.008), lo que indica que dicha
prolongación no es debido a un efecto provocado por la heparina sino a un
estado coagulopático del paciente, mientras que hubo pacientes que presentaron
dicho estado sumado al efecto anticoagulante de la heparina con antiXa mayor a
0.4 UI/mL.
En la tabla 2 se
evaluaron los CT de PV, PC, anti Xa y ACT en relación al volumen de sangrado
postquirúrgico y su correlación con la concentración total de heparina
administrada.
La mediana (RIC)
de sangrado postquirúrgico a las 12 h fue de 50 mL con un rango entre 28-91 mL.
Dicho sangrado correlacionó significativamente sólo con el nivel de antiXa y el
valor de TT de la etapa PostProt, pero no con TP, APTT o parámetros de PV.
Adicionalmente, el nivel de sangrado correlacionó con la heparina total
infundida, es decir cuanto mayor fue la cantidad total de heparina infundida
durante la cirugía, mayor era el volumen de sangrado luego de la misma medido a
las 12 horas.
Discusión
Si bien nuestra
institución no es un hospital pediátrico, una parte de las CCV realizadas son
pediátricas, y dentro de éstas, muchas son realizadas en neonatos. Es por esta
razón que, junto con los anestesiólogos involucrados en CCV pediátrica y
neonatal, se consensuó realizar un protocolo del manejo hemostático de estos
pacientes un poco más detallado, tanto en la solicitud de pruebas de
laboratorio convencionales como de tromboelastometría rotacional.
La cirugía
cardíaca pediátrica está asociada a sangrado y a requerimientos transfusionales
sustanciales, debido a diversos factores fisiológicos como peso, edad
gestacional, inmadurez del sistema hemostático así como también factores
patológicos, como el diagnóstico morfológico y el grado de cianosis entre otros
y, por último, factores quirúrgicos, como el grado de hemodilución y de
alteraciones hemostáticas inducidas por el uso y la duración de CEC, sumado a
la complejidad del procedimiento quirúrgico(2).
Debido a que estos
pacientes presentan un sistema de coagulación todavía inmaduro al momento de la
cirugía, es esperable obtener tiempos de coagulación tanto en PC o PV
prolongados. Focalizando en los resultados obtenidos a partir del análisis de
las muestras de estos pacientes con la tromboelastometría rotacional, existen
diferencias significativas en los CT de los distintos ensayos realizados, en
particular del EXTEM, cuando se comparan las diferentes etapas quirúrgicas,
siendo el más prolongado, el medido durante la etapa IB. Es durante esta etapa
en donde el paciente es colocado en CEC y sometido a una gran hemodilución, y ésta
última puede ser muy marcada en este tipo de pacientes de bajo peso corporal,
convirtiéndose en uno de los factores que predisponen a una coagulopatía debido
a la adición de cristaloides junto con la pérdida de sangre(2).
De manera similar
a los CT, las amplitudes (firmeza del coágulo formado) a distintos tiempos
también se vieron afectadas a lo largo de la intervención quirúrgica. Las más
disminuidas fueron las obtenidas nuevamente durante la etapa IB. Debido a que
durante esta etapa no se pueden realizar PC como TP, APTT y dosaje de
fibrinógeno por la elevada concentración de heparina que se utiliza durante esa
fase, no se pudo llevar a cabo una correlación entre dichas pruebas con la
tromboelastometría rotacional. Las PC se encontraron alteradas, observándose
disminución del TP y prolongación del APTT, en la etapa PostProt con respecto a
la B. Esto se puede atribuir al grado de consumo y sangrado que sufrió el
paciente durante la cirugía con CEC, lo que lleva al consumo de diferentes
factores procoagulantes y de fibrinógeno.
Uno de los
desafíos que se presentan a la hora de realizar una CCV pediátrica y más aún
neonatal, es la anticoagulación que se le realiza al paciente para colocarlo en
CEC, debido a todos los factores anteriormente descriptos. Es por esta razón
que se adicionó al protocolo de monitoreo el AntiXa. Este dosaje fue realizado
en distintos momentos de la cirugía: post heparinización inmediata (PostHep),
IB y PostProt. Cabe aclarar que durante la PostHep sólo se realizó el antiXa,
pero no hubo solicitud de PV ni PC.
El reactivo EXTEM
tiene en su composición un inhibidor de heparina hasta 5 UI/mL (unidades
sulfato de protamina que equivaldrían a 7.5 u 8 U anti Xa), por lo que, hasta
esa concentración, la heparina no debería afectar el CT de este ensayo,
convirtiéndolo en uno de mucha utilidad durante la etapa IB a diferencia del
INTEM, el cual presenta una gran sensibilidad a la presencia de dicho
anticoagulante. En el presente estudio, cuanto mayor fue la antiXa, en muchos
casos sobrepasando el nivel de inhibición que presenta el EXTEM, mayor era el
grado de prolongación del CT. Por otro lado, hemos encontrado que, durante la
etapa PostProt, cuanto mayor era la antiXa, mayor era la prolongación del APTT
y menor la razón HEPTEMCT/INTEMCT, lo cual es esperable debido a la
sensibilidad del APTT así como la del INTEM a la heparina, siendo dicha
prolongación del CT corregida en el HEPTEM, el cual presenta un inhibidor de
heparina hasta 10 UI/mL.
Uno de los
análisis más relevantes o interesantes en este trabajo fue evaluar el efecto de
la heparina sobre el CT del EXTEM y del INTEM cuando se compara el grado de
prolongación de uno versus el otro. Pudimos ver que aún a concentraciones bajas
de heparina (antiXa <0,4 UI/mL), las cuales fueron medidas durante la etapa
PostProt, una gran cantidad de CT tanto del EXTEM como del INTEM se encontraban
prolongados. Este hallazgo da la pauta de que dichas prolongaciones no se deben
a un exceso de heparina sino a la probable falta de factores procoagulantes,
situación fisiológica en este tipo de pacientes que, además, se ve agravado por
la misma cirugía. Esta sospecha se puede confirmar mediante la realización de
los ensayos INTEM y HEPTEM, ya que, al calcular la razón HEPTEMCT/INTEMCT, si
la misma es >0,8 indica ausencia de HNF.
En el caso del
EXTEM, el hecho de saber que el reactivo presenta un inhibidor de heparina
hasta una determinada concentración es de utilidad a la hora de determinar si
la prolongación de su CT es debida o no a la presencia de ese anticoagulante.
Un número bajo fueron los pacientes que presentaron en la etapa PostProt
valores de antiXa >0,4 UI/mL. En estos casos se puede hipotetizar que ellos
presentaban un efecto de heparina residual sumado a una coagulopatía, ya que el
grado de prolongación del CT en ambos ensayos superaba lo esperado para
atribuirlo sólo a un efecto de heparina, sobre todo en el EXTEM.
Un hallazgo
llamativo fue que, en la etapa PostProt, si bien los niveles de antiXa de
ciertas muestras eran bajos pero no despreciables (>0.2 UantiXa/mL), los
tiempos de trombina obtenidos presentaban una prolongación en menor magnitud a
la esperada para ese nivel de antiXa debida HNF, siendo la mayoría tiempos
ligeramente prolongados. Además, esa actividad anti Xa residual no correlacionó
ni con APTT o ACT. Ello hace pensar que probablemente esa actividad anti Xa
obtenida luego de la reversión con protamina, puede tratarse de especies de
heparina de menor peso molecular presentes en la HNF infundida, las cuales son
sólo parcialmente revertidas por protamina. Esto explicaría que sean detectadas
en el ensayo antiXa, pero en menor medida por el TT, es decir que se trate de
especies que presenten una actividad anti FXa superior a una actividad
antitrombina. Esta observación del poco reflejo de la actividad anti Xa medida
al efecto sobre TT, APTT o ACT, podría también estar, al menos, parcialmente
asociada a lo reportado por Newall y col(13) sobre una mayor
actividad anti FXa comparada con anti FIIa observada en pacientes menores de 1
año de edad post bolo de HNF, presentando una relación cercana a 2 a los 15-20
min de la infusión, y disminuyendo a una relación de 1.0 a las 2 horas.
Considerando que
esa actividad anti Xa residual en el PostProt correlacionó con la cantidad
total de heparina infundida y con el volumen de sangrado postoperatorio
inmediato, es probable que la determinación de antiXa sea de ayuda a la hora de
monitorear de una forma más precisa tanto la heparinización como su reversión,
lo cual conlleva un mayor desafío en pacientes neonatos debido a una
farmacocinética más compleja que en el resto de la población. Tener a
disposición este ensayo, y combinándolo con PV y PC, representaría una
estrategia a la hora de evitar un mayor sangrado.
Con respecto al
presente trabajo podemos destacar como fortaleza el análisis minucioso de todos
los parámetros de los ensayos realizados del protocolo previo y de las
prácticas agregadas, así como la medición de antiXa en 3 o 4 etapas, y del
HEPTEM en la etapa IB, que permiten una mejor comprensión de los mecanismos que
están involucrados y afectados en la CCV de neonatos. Como principal debilidad,
debemos hacer referencia al número de pacientes evaluados a la hora de llegar a
conclusiones definitivas que, si bien es bastante alto dado el tipo particular
de pacientes incluidos, es bajo en términos estadísticos, sumado al diseño
observacional retrospectivo del estudio, que no evaluó cambio de conductas en
los procedimientos de heparinización en quirófano.
Conclusión
Debido a que se
trata de pacientes más complejos de abordar quirúrgicamente por ser neonatos
que presentan tamaño y peso corporal mucho más bajos que el resto de la
población, la utilización de PV y su correcta interpretación en las diferentes
etapas quirúrgicas con el agregado de pruebas adicionales como la medida de
antiXa, pueden ayudar en el monitoreo hemostático durante la cirugía. Destacar
que, en la etapa IB, una prolongación de CT del EXTEM a concentraciones de
antiXa superiores a 7-8 UI/mL, que superan la capacidad inhibitoria de heparina
presente en el reactivo y, en la etapa PostPro, que el nivel de antiXa residual
se correlaciona positivamente con el nivel de sangrado, hacen de dichas pruebas
herramientas de gran utilidad.
El control de la
antiXa le permitió al grupo médico tratante llevar un mejor registro de la
anticoagulación con heparina durante la CEC y, a partir de esta información,
continuar con este protocolo con el fin de evitar excesos en la cantidad de
heparina infundida, que podría asociarse a mayores sangrados.
Contribución de
los autores: todas las personas autoras han efectuado
una contribución sustancial a la concepción o el diseño del estudio o a la
recolección, análisis o interpretación de los datos; han participado en la
redacción del artículo o en la revisión crítica de su contenido intelectual;
han aprobado la versión final del manuscrito; y son capaces de responder
respecto de todos los aspectos del manuscrito de cara a asegurar que las
cuestiones relacionadas con la veracidad o integridad de todos sus contenidos
han sido adecuadamente investigadas y resueltas.
